Reacciones Alérgicas por Fármacos

Células NT Naturales

Son una población especializada de células que difieren de las convencionales, con receptor alfa/beta en varios aspectos: coexpresan receptores típicos de células mononucleares de la línea asesina natural (NK).

En contraste con los linfocitos CD4 y CD8, los linfocitos NT reconocen el antígeno en asociación con una estructura única similar a los del HLA-1, con genes denominados CD1a, incluyendo el que comparten con la cadena B2 de microglobulina. Las células NT constituyen aproximadamente un 0.5% de los timocitos y l% de las células mononucleares maduras.

Su característica más notoria es su tendencia a producir rápidamente grandes cantidades de citocinas y en particular Il-4 por estimulación del complejo de su receptor T. Por ejemplo, su estimulación por anticuerpo monoclonal anti CD3, resulta en la producción de cantidades gigantescas de IL-4 en las 2 horas siguientes a la estimulación in vivo.

Se podría especular que la inducción de respuestas alérgicas a fármacos involucra la activación de células NT, con lo que se crea un medio caracterizado por altas concentraciones de IL-4.

El reconocimiento del antígeno en asociación al CD1 se caracteriza por la habilidad para ligar antígenos inusuales incluyendo substancias hidrofóbicas.

Muchos fármacos pueden ser reconocidos en esa forma y así, al ser presentados por moléculas CD1 es más probable que produzcan una respuesta de hipersensibilidad alérgica independiente de la tendencia atópica.

(Lea También: Mecanismos Inmunopatogénicos en las Reacciones a Fármacos)

Factores de Riesgo de Alergia a Fármacos

Se han identificado numerosos factores que pueden influenciar la inducción de respuestas inmunes específicas contra los fármacos y la producción de reacciones clínicas contra los mismos. Los mismos pueden clasificarse así:

1. Dependientes del fármaco

• Los fármacos de tipo macromolecular

Con pesos moleculares por encima de 5.000 D. producen reacciones alérgicas o inmunológicas por mecanismo antigénico directo: antisueros heterólogos, quimotripsina, vacunas, estreptokinasa.

• Un segundo grupo, más frecuente, está constituido por fármacos de bajo peso molecular:

La mayoría de ellos tiene pesos que oscilan entre 500 y 1.000 D. Por consiguiente, carecen de capacidad antigénica por sí mismos y para producir sensibilización deberán hacer uniones covalentes a proteínas del organismo que les sirvan como molécula «acarreadora». El tamaño mínimo de una molécula para que pueda actuar como hapteno es el correspondiente a un heptapéptido. Pesos hasta de 5.000 D requieren actuar por este mecanismo. Así, la inmunogenicidad dependerá fundamentalmente del potencial del fármaco o de sus metabolitos para formar conjugados con proteínas acarreadoras.

• Los antibióticos betalactámicos, Aspirina®, AINEs y las sulfas son responsables del 80% de las reacciones alérgicas o pseudoalérgicas a fármacos.

• Un antígeno para ser inmunogénico debe ser multivalente:

Es decir, poseer múltiples sitios de combinación, en cambio, los metabolistos univalentes libres del fármaco. Cuando están en exceso, inhiben la reacción al competir por los mismos receptores. Algunos fármacos derivados de amonios cuaternarios, como los relajantes musculares y aminoglucósidos, poseen suficiente distancia entre sus determinantes antigénicos, para actuar como antígenos bivalentes, y no requieren de la asociación con la proteína acarreadora.

• Ciertos fármacos de molécula química parecida:

Son capaces de producir reacciones cruzadas. Este fenómeno parece ser producido, o bien por las estrechas relaciones estructurales de las moléculas, o por la formación de compuestos metabólicos con determinantes antigénicos iguales en el curso de su metabolismo. Los grupos químicos mas frecuentemente involucrados en este tipo de reacciones son: Fármacos que tienen el grupo PARA en el anillo de benceno: procaina, novocaina, benzocaina, ácido paraamino benzoico, para-fenilendiamina y sulfas. Fármacos que dan reacción cruzada son sulfas: clorotiazidas, sulfonil úreas, acetazolamida. La misma no está bien sustentada en la literatura.

• Los antígenos:

Se definen como aquellas substancias capaces de desarrollar en el organismo una respuesta inmulógica humoral o celular. Se denomina inmunogenicidad a la mayor capacidad que tiene una sustancia de producir una respuesta alérgica o inmune. Éstas dependen de varios factores: tamaño de la molécula; en general a mayor tamaño; mayor inmunogenicidad, peso molecular, forma de la molécula, se requiere que la forma de la misma, permita una mayor exposición de sus más importantes determinantes antigénicos y capacidad de metabolización.

• Ruta de administración:

La aplicación tópica es la que tiene mayor tendencia a producir sensibilizaciones, luego siguen en orden de importancia la vía perenteral y la vía oral. Debe anotarse que esta última también conlleva la posibilidad de reacciones severas.

• Grado de exposición:

El uso irregular del fármaco y en dosis insuficientes parece ser un factor predisponente de sensibilización, ha sido demostrado especialmente con el uso de insulina y penicilina.

• Ciertos aditivos y solventes como aceites vegetales, carboximetilcelulosa y emulsificadores:

Pueden tener un efecto de adyuvante favoreciendo la retención del antígeno o produciendo inflamación local. Así, la administración de insulinas de larga acción produce mayor frecuencia de sensibilización que las formas de absorción rápida.

2. Dependientes del individuo

• Edad :

Las reacciones son mucho menos frecuentes en niños que en adultos, en general por debajo de los dos años son muy raras. En el viejo parecen ser menos frecuentes. No existen diferencias entre los sexos.

• Factores genéticos:

Aunque se pensó por muchos años que la constitución atópica podría ser un factor predisponente muy importante en el desarrollo de este tipo de reacciones, estudios multicéntricos recientes no confirman esta posibilidad. Sin embargo, cuando el individuo alérgico hace una reacción a fármacos, ésta es en general más severa.

• Genes HLA específicos

Han sido asociados con mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de reacciones alérgicas, así, fenotipos HLDDrw3 y HLA B8, se asocian con nefropatía inducida por fármacos en pacientes reumáticos.

• La posibilidad de alergia familiar a fármacos ha sido reportada.

Entre adolescentes cuyos padres habían presentado reacciones alérgicas a antibióticos, 25.6% experimentaron reacción alérgica a un agente antimicrobiano. En tanto que solamente 1.7% reaccionaron cuando sus padres toleraron antibióticos sin presentar reacciones alérgicas.

• Enfermedad concurrente:

La incidencia de las reacciones puede ser aumentada por enfermedades que afecten el metabolismo y excreción del fármaco: enfermedad hepática o renal. Igualmente en enfermedades que de alguna manera pueden afectar los mecanismos normales de respuesta inmune (sarcoidosis) hay una menor frecuencia de aparición de dermatitis de contacto o de exantemas medicamentosos, pero no disminuyen las reacciones urticarianas o anafilácticas. Ciertas enfermedades como la mononucleosis infecciosa, producen una mayor frecuencia de reacciones cutáneas a la penicilina. Los niños con fibrosis quística son más suceptibles a las reacciones alérgicas por fármacos, lo mismo los que presentan inmunodeficiencias. Los pacientes con SIDA presentan hasta 45% de reacciones al trimetoprim-sulfa, comparado con 12% en otras inmunodeficiencias. Las más frecuentes son rash, fiebre, trastornos hematológicos, síndrome de Stevens Johnson. Las reacciones son más comunes en enfermedad avanzada y aparecen también con otros fármacos como pentamidina, rifampicina, clindamicina, amoxacilina.

• Reacciones previas a fármacos:

Sin lugar a dudas, el factor de riesgo más importante, es una historia de reacción previa a fármacos. Especialmente si se usan los que tienen similitudes inmunoquímicas.