Ponderología: Genes en la Obesidad

Del Congreso Colombiano de Endocrinología

Hasta el momento no se dispone de modelos genéticos apropiados para explicar la naturaleza mutifactorial de la obesidad en humanos, sin embargo, los modelos de genes mesdelianos disponibles en el ratón proporcionan buenas luces para su compresión, teniendo en cuenta la correspondencia de los genes humanos y murinos.

La biología evolutiva puede proporcionar una explicación más profunda del fenotipo de la obesidad frente a las múltiples y diversas opciones e hipótesis consideradas hasta ahora.

Así, en 1962, James V. Neel, el famoso genetista de la Universidad de Michigan propuso que la selección natural presionó a nuestros ancestros distantes a adquirir “genes de economía” que permitieran almacenar grasa en la época de “vacas gorda” con el fin de mantener la especie en el período de las “vacas flacas”.

Frente al exceso relativo de nutrientes de la actualidad, según el doctor Neel, esta adaptación ha llegado a ser un riesgo.

Durante largo tiempo se ha evidenciado que la tendencia a ganar peso “es de familia” y los diversos estudios disponibles muestran que los factores genéticos por si solos controlan el índice de masa corporal hasta en un 80%; sobre esta base genética, la cual parece ser definitivamente de carácter multilfactorial, inciden los variados factores ambientales que favorecen la expresión del fenotipo correspondiente.

Para entender en qué forma la alteración de genes específicos puede contribuir a la obesidad, es necesario considerar las fuerzas que obviamente actúan en la regulación de la composición corporal.

Para entender en qué forma la alteración de genes específicos puede contribuir a la obesidad:

Es necesario considerar las fuerzas que obviamente actúan en la regulación de la composición corporal. Cuando el peso es estable y no se gana ni se pierde grasa, la ingesta energética debe ser igual al gasto energético.

La desviación progresiva, por arriba o por abajo, de este contenido de grasa da como resultado un cambio contra-regulatorio consecuente en el balance energético que actúa restaurando la posición corporal original.

El adipocito, la célula fundamental del tejido graso, hasta muy recientemente ha sido considerado como una forma pasiva de almacenamiento.

En la actualidad sabemos que es un tipo de tejido endocrino sujeto a múltiples señales que lo diferencias. Lo mantienen diferenciado, expresando sus funciones y que secreta señales que lo relacionan con otras células y como todas las células del organismo humano está sujeto a un recambio bajo las señales que dictan la división celular y su muerte celular programada (adoptosis).

El aporte de la biología molecular en cualquiera de los procesos celulares demuestra que todos y cada uno de ellos está regido por expresiones y acciones genéticas. Ya sea de tipo monogénico (mendeliano) o poligénico-multifactorial y que los procesos de transducción de señales son asombrosamente comunes, no sólo entre las células de un organismo, sino entre los diversos organismos de la escala evolutiva y filogenética.

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Por lo tanto, un “gen de obesidad”:

Puede ser cualquier gen que codifique una proteína comprometida en las funciones diferenciales del adipocito o de sus sistemas de regulación homeostática, aunque comúnmente se hace diferencia al establecimiento de ratas metabólicas o aspectos de la saciedad.

Así la inactivación parcial o completa de un gen que codifique un factor de saciedad relacionado con el tejido adiposo, o el receptor de este factor, impediría o eliminaría la capacidad del sistema nervioso central para responder al incremento de la masa grasa, con una disminución en la ingesta energética.

La naturaleza poligénica de la mayoría de los casos de la obesidad humana y el impacto de las variables ambientales sobre la composición corporal impiden la identificación directa de los genes de la obesidad en los humanos.

Ante esta dificultad, la disponibilidad del modelo de la obesidad en roedores y el conocimiento de la correspondencia entre los mapas genómicos del ratón y el hombre han permitido un progreso rápido y creciente en esta área.

En esta forma, actualmente los candidatos más fuertes a genes de la obesidad en los humanos son los loci sintéticos con los genes murinos que presentan mutaciones definidas, resultantes en el fenotipo de la obesidad.

Genes mendelianos identificados de mayor relevancia

Gen obese (OB)

Codifica la leptina, factor de saciedad circulante producido por el adipocito. El fenotipo mutante homocigótico ( ob/ob) genera una proteína truncada inactiva. Su secreción es regulada por la insulina (activador) y el sistema simpático (inhibidor), especialmente los receptores adrenérgicos de tipo b3.

Gen diabetes (DB)

Este codifica la proteína receptora de la leptina (Ob/R), perteneciente a la familia de receptores de citoquinas asociados a tirosinaquinasas, clase I. Se han descrito cinco isoformas presentes en diversos tejidos y sus mutaciones generan un fenómeno similar al ob/ob.

Gen Agouti

Su producto normal antagoniza y regula la interacción entre la hormona melano-estimulante y su receptor en el melanocito. Su mutación se identifica por obesidad, resistencia a la insulina y color amarillo del ratón.

Gen FAT

Dicho gen codifica una carboxipeptidas E. Su mutación impide el procesamiento normal de la insulina, originando, por lo tanto, hiperpro-insulinemia y obesidad.

Gen TUBBY

Su función proteica no se conoce aún. Su mutación da origen a degeneración retiniana, pérdida de audición neurosensorial y obesidad.

Los estudios de estos genes pueden proporcionar evidencia adicional a la genética de la obesidad, pero el mejor modelo debe incorporar los hallazgos de otros, dentro del concepto de la multifactorialidad y la interacción poligénica.

Dentro de otros candidatos tenemos el gen que codifica el receptor b-adrenérgico tipo 3 ( bAR3). El principal receptor involucrado en la regulación de la termogénesis y la lipólisis en el tejido adiposo pardo y blanco en roedores.

En humanos se localiza primordialmente en la grasa y adipocitos del tracto gastrointestinal y su papel primario se cree que es la regulación de la rata metabólica en reposo y la lipólisis.

Una mutación de esta proteína (Trp64Arg) ha sido determinada en sujetos normales y con obesidad mórbida, cuya significación real no está bien establecida.

Por otra parte, se ha determinado que este tipo de receptor inhibe la acción de la insulina como regulador positivo de la secreción de leptina.

Mediante estudios de ligamiento genético en humanos se postulan otros genaS candidatos del fenotipo de la obesidad. Uno de ellos es el gen de la pro-opio melanocortina (POMC) como precursor de la ACTH; la generación de la POMC debe esta regulada por hormonas glucocorticoides, las cuales tienen también un efecto directo sobre la expresión del gen OB, como activadores de su transcripción.

Otro gen candidato es el de la proteína regulatoria de la gucoquinasa (GCKR), el cual desempeña un papel fundamental en la glucólisis anaeróbica. Este gen está localizado muy cerca del gen del bAR3 en el cromosoma 8.

Estos candidatos parecen tener una fuerte influencia sobre los niveles de leptina en el suero.

En cuanto a neuropéptidos, los genes del neuropéptidos Y de su receptor como factor estimulante del apetito. Y los de la urocortida y su receptor, como supresor del apetito, representan puntos de gran interés para futuras investigaciones.

Así mismo, el manejo energético por la mitocondria ofrece posibilidades en la explotación de la obesidad. Especialmente el conocimiento de las denominadas proteínas desacopladoras, termogeninas (UPCI, UPC2), involucradas en la regulación de la termogénesis. Y cuyas mutaciones en el humano seguramente arrogarán mucha luz acerca de la regulación de estos genes y sus proteínas por dieta.

La disponibilidad de un nuevo modelo multigénico en el ratón, designado BSB. Semeja mejor el fenotipo de la obesidad observado en humanos, con respeto a su naturaleza multifactorial.

Sin embargo, no se ha identificado un síndrome de obesidad humano que duplique en forma precisa cualquiera de los síndromes monogénicos observados en el ratón.

¿Cuál o cuáles de estos genes, y seguramente de muchos otros implicados en los procesos de transducción de señales (información). Podrán ajustarse a la definición de “genes de economía” formulada por Neel hace más de 30 años?.

Charlas de simposio de obesidad del pasado Congreso Colombiano de Endocrinología en Neiva.

*Profesor Asociado
Facultad de Medicina de la
Universidad del Bosque
Santafé de Bogotá