Historia de los Receptores Hormonales y de la Terapia Hormonal en Cáncer de Mama

Artículos Especiales

Laura Margarita Bolaño Guerra1, Diana L Rodríguez Orihuela2, Enrique Soto-Pérez-de-Celis3, Yanin Chávarri-Guerra1

Resumen

El cáncer de mama (CM) es la segunda neoplasia más común a nivel mundial y el cáncer más frecuente en mujeres. En los últimos años se han logrado diversos avances en la detección temprana, tratamiento y comprensión de la biología de esta enfermedad. La heterogeneidad biológica del CM tiene implicaciones tanto en el pronóstico, como en la toma de decisiones terapéuticas.

Probablemente uno de los éxitos más importantes a principios del siglo XX, fue la alteración del entorno endócrino interno tumoral a través de la terapia hormonal. El descubrimiento de la terapia endocrina permitió pasar de tratamientos ablativos quirúrgicos y quimioterapias agresivas, a administrar terapias dirigidas, mejor toleradas y que mejoran la calidad de vida en mujeres con CM hormonodependiente.

El fundamento de la terapia endocrina es la dependencia bien demostrada de la mama a la estimulación hormonal. En los años 1970’s, el modulador selectivo del receptor de estrógeno, tamoxifeno emerge como una nueva terapia para mujeres con CM avanzado; en las décadas subsecuentes, surgen numerosas y diversas terapias endocrinas selectivas, como los agonistas de la liberación de hormona luteinizante y los inhibidores de aromatasa, como una estrategia adicional en el tratamiento de esta enfermedad. Estas terapias fueron estudiadas de manera inicial en el escenario metastásico y posteriormente fueron adoptadas en el escenario adyuvante, en mujeres con enfermedad temprana. De manera más reciente se han descubierto los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, que asociados a la terapia hormonal han logrado una mejoría significativa en desenlaces clínicos y tasas de respuestas.

En este artículo realizaremos una revisión cronológica de los principales hitos en la evolución de la terapia endocrina a lo largo de los últimos 100 años, destacando cada clase de agente y los ensayos claves que han llevado a cambios en la práctica moderna.

Palabras clave: Cáncer de mama; receptor de estrógenos; tratamiento endócrino.

History of Hormone Receptors and Hormone Therapy in Breast Cancer

Abstract

Breast cancer (BC) is the second most common neoplasm worldwide and the most common cancer in women. Over the past few years, various advances have been made in early detection, treatment, and understanding of the biology of this disease. The biological heterogeneity of BC has implications for both prognosis and therapeutic decision-making.

Probably one of the most important successes at the beginning of the 20th century was the alteration of the tumor’s internal endocrine environment through hormonal therapy. The discovery of endocrine therapy made it possible to move from surgical ablative treatments and aggressive chemotherapies to the administration of targeted therapies that are better tolerated and that improve the quality of life of women with hormone-dependent BC.

The rationale for endocrine therapy is the well-established dependence of the breast to hormonal stimulation. In the 1970s, the selective estrogen receptor modulator, tamoxifen, emerged as a new therapy for women with advanced BC; in subsequent decades, numerous and diverse selective endocrine therapies emerged, such as luteinizing hormone agonists and aromatase inhibitors, as an additional strategy in the treatment of this disease. These therapies were initially studied in the metastatic setting and have subsequently been adopted in the adjuvant setting for women with early disease. More recently, cyclin-dependent kinase inhibitors have been discovered and, associated with hormonal therapy have achieved a significant improvement in clinical outcomes and response rates.

In this manuscript we will chronologically review major milestones in the evolution of endocrine therapy over the last 100 years, highlighting each class of agent and key trials that have led to changes in modern practice.

Keywords: Breast cancer; estrogen receptor; endocrine therapy.

Introducción

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más común en mujeres. En el 2018, se diagnosticaron 2.088.849 casos y hubo 626.679 muertes asociadas a esta enfermedad (1). Se estima que para el año 2020, en el mundo habrá cerca de 2 millones de casos nuevos de CM. Lo que representa un incremento del 26%. De los cuales 76% se presentarán en países de ingresos medios y bajos, y de estos un 20% en América Latina (2,3).

En la actualidad el CM constituye un problema en salud pública en Latinoamérica, ya que el número de casos y la mortalidad han ido en aumento, particularmente en países del cono sur (3). En México, la proporción de mujeres con CM pasó de 14,17 a 25,17 por cada 100.000 mujeres entre el año 2001 y 2011 (4). Y en Colombia la incidencia también aumentó de 27,8 a 49,7 casos por 100.000 personas en el periodo de 2007 a 2012 (5), representando el 13% de todas las neoplasias con 13.380 casos nuevos y 3.702 muertes asociadas (2).

El CM es una enfermedad principalmente de mujeres postmenopáusicas

El CM es una enfermedad principalmente de mujeres postmenopáusicas, con una edad media de presentación de 62 años y menos del 10% diagnosticado antes de los 45 años (6).

Sin embargo, en América Latina la incidencia en mujeres menores de 44 años es mayor comparada con países desarrollados (20% vs. 12%) (7). La mayoría de los CM son carcinomas, siendo el carcinoma ductal infiltrante el subtipo más común (50-75%), seguido del carcinoma lobulillar infiltrante (5-15%) (8). Cuando hablamos de CM hacemos referencia a una enfermedad heterogénea, no solo en sus características clínicas, sino también biológicas.

Estudios de perfiles de expresión génica han identificado al menos 5 subgrupos histomoleculares diferentes (luminal A, luminal B, subtipo-basal, Her2+ y subtipo normal like). Cada uno con un comportamiento clínico distinto y una respuesta variable al tratamiento (9,10).

Se ha propuesto una clasificación molecular simplificada basada en el perfil de inmunohistoquímica, utilizando la expresión de receptores hormonales (RH). El estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano -2 (Her2) y marcadores de proliferación. Clasificando a los subtipos en luminal A y B, triple negativo y Her2 (enriquecido con Her2 y Her2/luminal) (11).

Datos recientes del Instituto Nacional de Cáncer

De acuerdo con los datos recientes del Instituto Nacional de Cáncer en Estados Unidos, al momento del diagnóstico el 60% de los casos son localizados. Un 30% localmente avanzados y aproximadamente un 10% metastásicos, con una supervivencia global (SG) a 5 años del 98%, 85,7% y 28% respectivamente (6).

El desarrollo de la terapia endocrina ha transformado el tratamiento de los pacientes con CM. El cambio de la cirugía ablativa y las quimioterapias agresivas por una terapia dirigida y mejor tolerada ha mejorado tanto la mortalidad como la calidad de vida de las pacientes con CM hormonosensible. En los siguientes párrafos, hacemos un relato de los hitos clave en la evolución del tratamiento hormonal durante el último siglo. Destacando cada clase de agente y los ensayos clave que han llevado a cambios en la práctica clínica (Tabla 1).

Tratamientos ablativos quirúrgicos

Los primeros tratamientos endocrinos para mujeres con CM avanzado datan de más de un siglo y se trataban de tratamientos ablativos quirúrgicos incluyendo: ooforectomía bilateral, adrenalectomía bilateral e hipofisectomía (12,13).

(Lea También: Establecimiento Permanente)

Albert Schinzinger

Albert Schinzinger, un cirujano de origen alemán, fue el primero en proponer la ooforectomía bilateral como tratamiento para el CM avanzado. Esto bajo la observación de que las mujeres jóvenes cursaban con una enfermedad más agresiva. Por lo que sugirió que estas deberían hacerse “mayores” mediante la extirpación de los ovarios (14,15).

George Thomas Beatson (13) fue la primera persona en realizar una ooforectomía bilateral en una mujer con CM en 1895.

Reportó 3 casos de mujeres con CM avanzado tratadas con ooforectomía bilateral (13), de las cuales 2 presentaron regresión posterior al manejo quirúrgico, describiendo una posible asociación entre el ovario y el desarrollo del CM, aunque no sabía la razón de su éxito. Desafortunadamente, esta práctica no beneficiaba a todos los pacientes y, en 1900, Stanley Boyd demostró que sólo un tercio respondían a la ooforectomía bilateral, y que las respuestas duraban en promedio de 1 a 2 años (16).

A pesar de estos resultados desalentadores, a principios del siglo XX la ooforectomía bilateral se convirtió en un estándar de tratamiento, aunque nunca fue una práctica popular por la alta morbilidad asociada (15,16). A mediados de los años 1950’s, se introdujeron dos nuevas estrategias de tratamiento, la adrenalectomía bilateral y la hipofisectomía.

Charles Huggins (17) introdujo la adrenalectomía bilateral seguido de sustitución con cortisol como una nueva estrategia de tratamiento. Se propuso que existía un componente hormonal que se originaba en las glándulas suprarrenales y que sostenía y propagaba la enfermedad en ciertos tipos de CM. Posteriormente, numerosas investigaciones confirmaron el efecto benéfico de la adrenalectomía en la regresión tumoral (18) tasas de respuestas de entre 30-40% y SG entre 10-22 meses (13).

Luft y Olivecrona reportaron:

 En 1957, Luft y Olivecrona (19) reportaron que más del 50% de sus pacientes con CM avanzado se beneficiaban de realizarles hipofisectomía, y señalaron además que las pacientes con enfermedad indolente y aquellas que habían respondido al tratamiento endocrino previo tenían mejores resultados después de la hipofisectomía (tasa de respuestas: 50-80% y SG 6 meses – años), Esto a expensas de una alta tasa de mortalidad (5-10%) (20, 21). Sin embargo, para entonces no había medios para predecir qué pacientes con CM responderían.

No fue sino hasta 1962, cuando Elwood Jensen et al (16) descubrieron la expresión de receptores de estrógeno en el tejido mamario como predictor de la respuesta a la terapia hormonal (16,22). Debido a la alta morbilidad, los tratamientos ablativos originales se reservaron para su uso en pacientes que experimentaban una recaída después de la supresión ovárica primaria (12).

Mas adelante, en los años ochentas, los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, que reducían la producción de estrógenos ováricos y sin la necesidad de realizar una cirugía fueron aprobados como tratamiento para mujeres premenopaúsicas en mujeres con CM avanzado (12).

Identificación y cristalización de estrógenos (síntesis y evaluación en el laboratorio)

En 1929, el fisiólogo reproductivo Edgar Allen, quien estudiaba los cambios cíclicos ocurridos en el útero de ratones con ooforectomía bilateral (23). Describió que el desarrollo del folículo ovárico precedía la aparición del estrato córneo en la vagina y que, inyectando fluido folicular. Dichas células escamosas volvían a identificarse (24), demostrando el sitio de origen de la hormona.

Con ayuda del bioquímico orgánico Edward Doisy (25), lograron purificar por primera vez la estrona utilizando una mezcla de soluciones acuosas ácidas y el extracto de folículo ovárico.

Dicho extracto, una vez combinado con éter etílico y luego de varios procesos, pudo ser transformado en cristales que fueron purificados posteriormente. Estos resultados fueron presentados de forma preliminar en el 13° Congreso Internacional de Fisiología de Boston (26) y formalmente en un artículo en 1930 (27).

Al mismo tiempo y de forma independiente, Adolph Butenandt lograba la misma hazaña (28). Pero fue a este último a quien le fue otorgado el Premio Nobel (junto con Leopold Ruzincka) por este descubrimiento, ya que fue el primero en publicar sus resultados en agosto de 1929 (29).