Academia M. 132

Historia de las Células T con Receptores de Antígeno Quimérico

A Academia Nacional de Medicina de Colombia

Las células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T, por sus siglas en inglés) son linfocitos T que se recolectan de un paciente y son genéticamente alterados en el laboratorio para expresar un receptor modificado compuesto por dos elementos: el componente extracelular que funciona con la especificidad de un anticuerpo para reconocer un antígeno particular en la superficie de las células cancerígenas [Anticuerpo de cadena sencilla (scFV)] , y un componente intracelular , el receptor de célula T (TCR cc, por sus siglas en ingles “T cell receptor”) que activa la célula T (Figura 5).

Cuando el anticuerpo de cadena sencilla encuentra el antígeno al cual está dirigido, se activa el TCR cc que a su vez inicia una cascada de activación del linfocito, sin necesidad de la coestimulación del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), esto genera la producción de citosinas, activa la señal para proliferación y expansión de las células CAR-T y causa la citotoxicidad directa contra el tumor (i.e perforinas y eje FAS/FAS ligando).

producción de las células de CAR-T

Las investigaciones que resultaron en la producción de las células de CAR-T llevan más de 60 años e iniciaron con el descubrimiento de las células T.

En 1961, el inmunólogo Jacques Miller estudiaba el timo durante su PhD en la Universidad de Londres, cuando descubrió que este órgano era responsable de producir linfocitos con características particulares para la defensa contra infecciones que luego nombró “linfocitos derivadas del Timo”(60), y hoy conocemos como Linfocitos T.

Los linfocitos T son células que se producen en la medula ósea que migran hacia el timo donde maduran y adquieren el TCR c en su membrana que permite reconocer antígenos (p.ej. péptidos de virus o bacterias) presentados por células del sistema inmune usando la interacción con el CMH en su membrana. La interacción entre el CMH, el TCRcc, el péptido presentado, y las señales de coestimulación producen la estimulación que ocasiona la activación de los linfocitos T.

Uno de los mayores avances en el conocimiento de las implicaciones de las células T en la inmunología tumoral surgió en 1986 cuando Steven Rosenberg publicó una investigación liderada en NIH, que demostró que las células T que infiltran algunos tumores podían aislarse a partir de una biopsia del tumor, expandirse en el laboratorio y curar algunos tumores al ser administradas al paciente con interleucinas (61).

Este descubrimiento demostró que el sistema inmunológico, liderado por las células T, podría jugar un papel importante en la inmunoterapia contra el cáncer. Los avances en la ingeniería genética en la década de los noventa hicieron posible esta idea.

Uno de los lideres principales, el Dr. Michel Sadelain, durante su tesis doctoral en el Instituto de tecnología de Massachusetts (MIT), demostró que era posible usar un vector como un virus retroviral o un lentivirus para introducir un nuevo gen en los linfocitos y manipular la expresión de este. Se demostró que era posible insertar una nueva proteína en el linfocito, como un receptor de membrana usando esta técnica. El código de la proteína es una secuencia de ARN, que se empaca en plásmidos y se inserta en el retrovirus y lentivirus modificados.

Después de que el virus infecta una célula y libera su material genético en ella, la cadena de ARN se transcribe por las enzimas del virus generalmente usadas para su replicación en una cadena de ADN. Este ADN se puede incorporar en el ADN del linfocito donde se inicia la trascripción y traducción de la proteína deseada; en el caso de células CAR-T un nuevo receptor de membrana con los dos componentes extracelulares e intracelulares descritos (scFV –TCR).

La primera célula T con receptor quimérico fue producida por los inmunólogos Zelig Eshhary Gideon Gross en 1993 en el Instituto de Ciencia Weizmann en Israel al insertar un receptor quimérico en el linfocito con una parte de un anticuerpo y fusionarla al receptor de la célula T (scFV -TCR) (62). Aunque no se pudo demostrar eficacia ni persistencia en los modelos animales de la primera generación de células CAR-T, estas en todo caso representan el inicio de esta revolución.

Para mejorar el modelo, era necesario superar dos desafíos principales: primero cómo activar y expandir las células CAR-T en el laboratorio independiente de células dendríticas y segundo, cómo mejorar la coestimulación de las células CAR-T para aumentar su activación y proliferación dentro del organismo.

Los primeros avances en el primer desafío se dieron al descubrir una nueva técnica para hacer cultivos celulares de linfocitos T infectados por el HIV.

Carl H. June y Bruce Levine, que iniciaron sus estudios en el Instituto Naval de Investigación de Medicina en EEUU y continuaron en la Universidad de Pensilvania, usaron una técnica con microperlas diminutas donde adicionaron en la superficie dos proteínas que imitaban moléculas de las células dendríticas (CD3/CD28).

Las células T al estar en contacto con las microperlas se activan y expanden, generando millones de copias que pueden permanecer vivas en cultivos celulares (63). Estos resultados reportados en 1996 fueron fundamentales para establecer los procesos de manufacturación de células CAR-T.

Por otro lado, para mejorar la activación y proliferación dentro del organismo se tuvo que investigar el papel que juegan las señales de coestimulación.

Los CAR-T de primera generación tenían solo CD3 ζ que resultó ser insuficiente para activar la célula T. En 1998, el Dr. Michel Sadelain en su laboratorio del Memorial Sloan Kettering (MSKCC) publicó la eficacia del receptor CD28 para permitir la activación de células T y aumentar la proliferación (64).

En el 2002, el laboratorio del Dr. Levine confirmó estos resultados y publicó sus estudios usando 4-1BB (65). Con esto se inició la creación de los CAR-T de segunda generación que poseen una co-estimulación interna (más frecuentemente CD28 o 4-1BB) fusionado a CD3 ζ. En el 2002 se desarrolló el primer modelo de segunda generación que mostró eficacia en célula CAR-T contra antígenos prostáticos por el equipo en MSKCC en Nueva York compuesto por Michel Sadelin, Renier Brentjens e Isabelle Rivière.

(Lea También: Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas)

En el 2003, el grupo de MSKCC, publicó el primer modelo de ratones usando células CAR-T de segunda generación dirigidos contra el antígeno CD19 – con CD28 que podían ocasionar muerte celular de tumores originados en células B (66).

Utilizar el antígeno CD19 resultó ser un blanco ideal por su frecuencia y alta expresión en tumores de células B. Además, el CD19 es requerido para el desarrollo normal de células B y no se expresa en otras células. Estos estudios preclínicos permitieron conducir ensayos clínicos utilizando este antígeno.

En el 2009, el equipo de MSKCC publicó su evidencia y validación de manufacturación de CAR-T CD19 (con coestimulación de CD28) para humanos y anunció el inicio de estudios clínicos fase 1 para leucemia linfocítica crónica y leucemia linfoblástica aguda de célula B (67).

Simultáneamente el equipo de la Universidad de Pensilvania con Carl June y David Porter iniciaron el primer ensayo clínico utilizando CAR-T contra CD19 (4-1BBB) en 3 pacientes con leucemia linfocítica crónica y en 2011 hacen el primer los primeros reportes con dos remisiones completas y una parcial (68),(69).

Estos estudios ofrecieron la evidencia necesaria para iniciar otros estudios de fase 1. Emily Whitehead, fue una de las primeras pacientes en el ensayo clínico del grupo de la Universidad de Pensilvania que incluyó pacientes con LLA tipo B con células CAR-T (4-1BBB) para pacientes pediátricos.

Su caso en el 2011 es mundialmente conocido porque después de la tercera infusión desarrolló hipertermia severa y coma, la causa en este entonces se desconocía. Se demostraron niveles de interleucina-6 extremadamente altos y el Dr. June decidió tratarla con tocilizumab, un anticuerpo contra el receptor de la IL-6, con el cual estaba familiarizado ya que su hija sufría de artritis reumatoide y era tratada con este medicamento. Después de la primera dosis, Emily Whitehead rápidamente respondió y despertó para su cumpleaños número 7.

Con este caso se empezó a reconocer los dos efectos adversos principales de las células de CAR-T ; el síndrome de liberación de citocinas (CRS por sus siglas en inglés, Cytokine release syndrome) y la neurotoxicidad (70).

Poco después el grupo de MSKCC, liderado por el Dr. Brentjens y Sadelain, publicaron su estudio clínico de CAR-T (CD19-CD28) para tratar la LLA de célula B en adultos (71).

Después de estos reportes, la revista Science anunció la inmunoterapia tumoral como el descubrimiento del año y la FDA designó un estatus de “innovación” a la investigación clínica dándole todo el soporte para acelerar el desarrollo de estas terapias. Esto generó un auge de estudio clínicos y, finalmente en el 2017 la FDA aprobó las células CAR-T de CD19. El producto de Novartis, desarrollado en colaboración con el grupo del Dr. June (Tisagenlecleucel-Kymriah), es CD19 con coestimulación de 4-1BB-CD3 para LLA refractaria o en recaída (menores de 25 años) y para linfoma difuso de células B. El otro producto de Kite/Gilead (Axicabtagene Ciloleucel-Yescarta), es CD19 con co-estimulación de CD28-CD3 ζ para linfoma difuso de células B.

Esta tecnología ha abierto nuevas oportunidades de tratamiento para pacientes que en su ausencia tenían muy pocas opciones terapéuticas y pronósticos inciertos.

En pacientes pediátricos, el 81% de los 75 pacientes con LLA en recaída o refractaria que fueron tratados en el ensayo clínico de fase 2 con Tisagenlecleucel, alcanzaron una respuesta completa (72). La supervivencia libre de progresión al año fue de 50% y la supervivencia global fue del 76%. Aunque el CRS severo (grado III/IV) ocurrió en el 73% de los pacientes, se demostró que el tocilizumab era efectivo. Los eventos neurológicos ocurrieron en el 40% de los pacientes y se trataron con cuidados de soporte.

Por otro lado, los pacientes adultos con linfoma difuso de células B en caída o refractario, tratados en los ensayos clínicos con Tisagenlecleucel o Axicabtagene ciloleucel han mostrado respuestas completas en alrededor del 50% y la supervivencia media libre de progresión para estos pacientes no se ha alcanzado. El CRS severo ocurre en menos del 20% de los pacientes y la neurotoxicidad ocurre en alrededor del 10% (73).

Actualmente la FDA está próxima a aceptar los nuevos CAR-T dirigidos al BCMA (antígeno de maduración de las células B) para pacientes con mieloma múltiple. En este momento hay cientos de ensayos clínicos dirigidos a múltiples antígenos para diferentes cánceres incluyendo tumores sólidos (p.ej. CD22, ERBB2/HER2, EGFR, entre muchos otros). Incluso, nuevos estudios están utilizando CAR-T generados en donantes sanos (CAR-T alogénico). La terapia celular ha avanzado significativamente en la última década y esperamos en los próximos años llevar nuevas opciones de tratamiento personalizado a los pacientes. En todo caso, el mayor desafío actual es poder disminuir el gasto de producción y llevar estas tecnologías mundialmente.

Conclusión

No hay duda de que los avances ocurridos en el siglo XX y en lo que va del XXI en las enfermedades hematolinfoides han mejorado significativamente la supervivencia de pacientes que, de otra forma, fallecerían prematuramente. Sin embargo, queda mucho por avanzar para ofrecer mejores esquemas de tratamiento que, integrando el conocimiento molecular, la inmunoterapia y la terapia dirigida, resulten no solamente en el aumento de la supervivencia, sino también en la mejora de la calidad de vida de los pacientes.

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Recibido: Noviembre 10, 2020
Aceptado: Noviembre 27, 2020

Correspondencia:
Beatriz Wills-Sanín
willssab@mskcc.or

Academia Nacional de Medicina de Colombia

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producción de las células de CAR-T

En el 2003, el grupo de MSKCC, publicó el primer modelo de ratones usando células CAR-T de segunda generación dirigidos contra el antígeno CD19 – con CD28 que podían ocasionar muerte celular de tumores originados en células B (66).

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Conclusión

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