Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas
Artículos Especiales
La Revolución de la Inmunoterapia: Inhibidores de Puntos de Control Inmune para el Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas
Resumen
En los últimos años, el ámbito de la inmunoterapia contra el cáncer ha experimentado un progreso sobresaliente debido a la mejor comprensión sobre la biología de los linfocitos y su rápida traducción a ensayos clínicos.
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI, por sus siglas en inglés) han demostrado un impacto significativo en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) surgiendo como una opción eficaz de tratamiento, incluso en el entorno de la primera línea.
Los ICI pueden bloquear las vías inhibidoras que restringen la respuesta inmunitaria contra el cáncer, restaurando y manteniendo la inmunidad antitumoral.
Actualmente hay 5 agentes disponibles para bloquear PD-1/PD-L1, y los regímenes que incluyen inmunoterapia sola o en combinación con quimioterapia u otro ICI, son ahora la opción preferida. Hay esfuerzos continuos para encontrar biomarcadores predictivos que permitan perfilar el patrón de respuesta a los ICIs.
Las expresiones de PD-L1 cuantificada por inmunohistoquímica y la carga mutacional han emergido como los marcadores mejor validados en múltiples ensayos clínicos. Sin embargo, todavía existe la necesidad de mejorar la selección de los pacientes, y establecer cuáles de las terapias en son más efectivas en los diferentes entornos clínicos del CPCNP.
Esta revisión presentará la utilidad de los ICIs en el CPCNP analizando los estudios clínicos más recientes, para discutir quienes tendrán el mayor beneficio para proporcionar una vía óptima que permita modificar los desenlaces de la enfermedad.
Palabras clave: Cáncer de pulmón; inmunoterapia; linfocitos; punto de control inmunológico; biomarcador.
The Immunotherapy Revolution: Immune Checkpoint Inhibitors for Non-Small Cell Lung Cancer
Abstract
In recent years, the field of cancer immunotherapy has seen outstanding progresss due to our improved understanding of lymphocyte biology and its rapid translation into clinical trials.
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have shown significant impact in treating patients with Non-small-cell lung cancer (NSCLC) and have emerged as an effective treatment option even in the first-line setting.
ICIs can block inhibitory pathways that restrain the immune response against cancer, restoring, and sustaining antitumor immunity. There are currently 5 PD-1/PDL1 blocking agents available, and immunotherapy-based regimens alone or in combination with chemotherapy or another ICI is now the preferred option.
There are continuous efforts to find predictive biomarkers to find those who respond better to ICIs.
PD-L1 expressions by immunohistochemistry and tumor mutational burden have emerged as the most well-validated biomarkers in multiple clinical trials. However, there is still a need to improve patient selection and establish the most effective concurrent or sequential combination therapies in different NSCLC clinical settings.
This review will introduce currently used ICIs and analyze the most recent trials, and finally discuss how, when, and for whom ICIs can be used to provide promising avenues for lung cancer treatment.
Key words: Lung cancer; immunotherapy; lymphocytes; immune checkpoint; biomarker
Introducción
“En el curso enormemente complicado del desarrollo fetal y posfetal, las células aberrantes se vuelven inusualmente comunes. Afortunadamente, en la mayoría de las personas quedan completamente latentes gracias a los mecanismos positivos que defienden el organismo” Paul Erlich
La introducción de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) ha transformado rápidamente el paradigma de tratamiento para múltiples tipos de cáncer, incluidas las neoplasias torácicas.
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado:
Este cambio se debe en parte al notable beneficio sobre la supervivencia global (SG) a largo plazo, ya que la administración de estos medicamentos favorece una tasa de supervivencia a 5 años que oscila entre el 15% y el 30%, entre los pacientes previamente tratados y sin ninguna intervención previa, respectivamente (1).
Se han probado diferentes ICIs en pacientes con CPCNP avanzado; entre otros, los inhibidores del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), y del receptor y ligando de muerte programada (PD-[L]1), ambos forman parte activa de la estrategia de tratamiento en combinación (con inmunoterapia, quimioterapia o agentes antiangiogénicos) o en monoterapia como parte del entorno terapéutico de la primera línea.
Asimismo, el tratamiento de consolidación con Durvalumab (un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1) constituye un nuevo estándar de manejo para el CPCNP localmente avanzado después de la quimiorradiación, intervención que generó una prolongación en la SG sin precedentes (2).
Es probable que, en un futuro próximo, la inmunoterapia también modifique diversos axiomas sobre el manejo del CPCNP en estados tempranos (3,4).
Esta revisión tiene como objetivo resumir la evidencia actual respecto de la eficacia de los ICIs en monoterapia o combinación para el CPCNP, utilizando diversos biomarcadores predictivos, y las aprobaciones de las agencias regulatorias para la evaluación de medicamentos de los Estados Unidos (Federal Drug Administration, FDA) y de la Comunidad Europea (European Medicines Agency, EMA).
El uso de la inmunoterapia en cáncer de pulmón representa uno de los mejores ejemplos de la transformación de la historia natural y evolución del diagnóstico y tratamiento del cáncer. La Figura 1 ilustra la línea de tiempo desde el desarrollo de la inmunoterapia inespecífica hasta los antagonistas y agonistas disponibles en la actualidad.
Monoterapia con ICI como estrategia de tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP y PD-L1 positivo
La búsqueda e implementación de biomarcadores para predecir la respuesta a la inmunoterapia es un tópico crítico para el ámbito oncológico. Los dos que han sido explorados con mayor avidez son la expresión de PD-L1 y la carga mutacional (TMB, por sus siglas en inglés).
La TMB representa el número total mutaciones somáticas (Mut) no sinónimas que se identifican en cada megabase (Mb) del área que codifica el genoma tumoral.
Por el momento, la TMB no se ha visto relacionada con la supervivencia global (OS) en pacientes con CPCNP. De hecho, existen varias inquietudes respecto de cuál es la mejor técnica para evaluar la TMB [(secuenciación completa del exoma – WES, por sus siglas en inglés) vs. secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés)], evento que desencadenó limitaciones para la estandarización de la prueba a partir de diversos paneles genéticos.
De igual forma, no existe un punto de corte estandarizado entre diferentes neoplasias. Estas dificultades han limitado la introducción de la TMB como biomarcador útil para seleccionar y estratificar a los pacientes candidatos a recibir ICIs como monoterapia o en combinación para la primera línea (5).
(Lea También:Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas)
Evaluación del nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral
Por otro lado, la evaluación del nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral puede realizarse usando diferentes anticuerpos monoclonales desarrollados sobre plataformas automatizadas de inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en inglés). Las diferencias entre estos pueden explicar, al menos en parte, los resultados divergentes al comparar el desempeño de cada una de las pruebas (SP142, 28,8, 22C3, SP263, y 73-10).
De acuerdo con lo anterior, la fase 2 del estudio “Blueprint” (estudio comparativo de IHC para PD-L1) se diseñó para armonizar los resultados proporcionando información sobre la comparabilidad clínica y analítica de los cuatro monoclonales descritos. El estudio reveló que tres de las cinco pruebas para evaluar la expresión de PD-L1 tenían una elevada concordancia (22C3, 28-8, y SP263), mientras que el anticuerpo SP142 tuvo menor marcación en las células tumorales y el 73-10 demostró una alta sensibilidad con baja especificidad (6).
La Figura 2 muestra algunos de los biomarcadores más representativos para la estratificación de los pacientes candidatos a recibir inmunoterapia.
Desafortunadamente, un subgrupo de pacientes no se beneficia de los ICIs a pesar de tener una expresión positiva de PD-L1, y en oposición, otros sin ella responden.
A pesar de las limitaciones vinculadas con el uso regular de la expresión de PD-L1, este biomarcador continúa siendo el estándar para seleccionar los candidatos a recibir monoterapia con pembrolizumab, atezolizumab o cemiplimab.
De hecho, existe una relación directa y proporcional entre la expresión de PDL1 y la supervivencia global (7). De acuerdo con varios experimentos clínicos fase 3 que incluyeron pacientes con CPCNP avanzado sin alteraciones genómicas potencialmente modulables (mutaciones en EGFR y traslocaciones de ALK), el tratamiento inicial con ICI en monoterapia constituye el estándar terapéutico para aquellos pacientes con alta expresión de PD-L1.
Para los pacientes con tumores (≥ 50% oTC3/IC3). El pembrolizumab, evaluado en los estudios KEYNOTE- 024 (8,9) y KEYNOTE-042 (10,11), el atezolizumab en el IMpower 110 (12), y el cemiplimab en el estudio EMPOWER-Lung01 (13), reportaron mejoría en la OS al ser comparados con la quimioterapia basada en platino. En el estudio KEYNOTE-024 se evaluaron 1.934 pacientes, de los cuales 500 (30%) tuvieron una expresión de PD-L1 ≥50%; de estos, se aleatorizaron 305 para recibir pembrolizumab (200 mg IV c/3 semanas) hasta intolerancia, progresión o 2 años de intervención vs. 4 a 6 ciclos de un doblete de platino estándar (8).
Todas las medidas de eficacia favorecieron al pembrolizumab, incluyendo la tasa de respuesta global (RR, por sus siglas en inglés) (46% vs. 31%), la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) (7,7 meses vs. 5,5 meses; HR 0,50, IC 95% 0,39-0,65, P<0,001) y la OS (26,3 meses vs. 14,3 meses; HR 0,62, IC 95% 0,48-0,81), incluso a pesar de un 66% de entrecruzamiento.
Cabe señalar que la OS a 5 años fue de 32% con pembrolizumab vs. 16% para la quimioterapia (9), lo que reafirma una estrategia de manejo inicial basada en ICIs. De hecho, también se documentó que el pembrolizumab mejoró o mantuvo la calidad de vida (14). Aunque los resultados son limitados, 39 pacientes completaron 2 años de tratamiento con pembrolizumab, alcanzando una OS a 3 años del 81%.
La reinducción con el anti-PD-1 se llevó a cabo en 12 pacientes que presentaron progresión después de 2 años o 35 ciclos de tratamiento; la segunda secuencia del monoclonal se asoció a una RR del 33% y a una tasa de control de enfermedad (DCR, por su sigla en inglés) del 83%.
Sin embargo, no hay biomarcadores predictivos que permitan reconocer cuales casos son elegibles para la estrategia de reinducción (9).
En el estudio KEYNOTE-042 se aleatorizaron 1.274 pacientes con CPCNP y PD-L1 de ≥1% para recibir tratamiento con pembrolizumab o con quimioterapia sin permitir el entrecruzamiento.
Los pacientes que recibieron pembrolizumab tuvieron un beneficio significativo en la OS, en particular gracias al segmento de sujetos con una expresión de PD-L1 ≥50% (20,0 meses vs. 12,2 meses, HR 0,70, IC95% 0,58-0,86), en aquellos con niveles ≥20% (18,0 meses vs. 13 meses, HR 0,77, IC 95% 0,65-0,91), y en el subgrupo con expresión ≥1% (16,4 meses vs. 12,1 meses, HR 0,82, IC 95% 0,71-0,93). No obstante, un análisis exploratorio no reportó un beneficio significativo en tumores con expresión de PD-L1 entre 1-49% (13,4 meses vs. 12,1 meses, HR 0,91, IC 95% 0,77-1,09) (10,11).
El estudio IMpower 110 valoró el manejo inicial con atezolizumab (1.200 mg c/3 semanas) comparado con quimioterapia estándar 572 pacientes con CPCNP avanzado y un nivel de expresión de PD-L1 ≥1% en las células tumorales, o al menos 1% de reactividad en los linfocitos infiltrantes del tumor usando el anticuerpo monoclonal SP142.
El IMpower 110 permitió el entrecruzamiento, favoreciendo que el 29,6% de los pacientes en el grupo control recibieran ICIs al momento de la progresión.
El análisis de la OS fue jerarquizado según los estratos de expresión del PD-L1. En el subgrupo TC3/IC3 el atezolizumab demostró superioridad en la OS en comparación con la quimioterapia (20,2 meses vs. 13,1 meses, HR 0,59, IC 95% 0,40- 0,89; P=0,01).
De forma similar, la mediana de la PFS (8,1 meses vs. 5,0 meses, HR 0,63; IC 95% 0,45-0,88; P=0,007) y la RR (38,3% vs. 28,6%, respectivamente) favorecieron el uso del anti-PD-L1. Sin embargo, el análisis de la OS no consideró la superposición de las poblaciones con niveles de expresión TC2/3 e IC2/3 (12).
De los 554 pacientes, 389 fueron evaluados según la TMB valorada en sangre (bTMB, por sus siglas en inglés); el 22,4% tenía una bTMB ≥16 mutaciones por Mb (Mut/Mb). En este subgrupo, el atezolizumab mostró una mejoría no significativa en la OS comparado con la quimioterapia (13,9 meses vs. 8,5 meses, HR 0,75; IC95% 0,41-1,35), lo que desestimó la utilidad de la bTMB como marcador potencial para definir el beneficio de la monoterapia con ICIs (12).
Finalmente, en el estudio EMPOWER-Lung 01, 563 pacientes con CPCNP avanzado y PD-L1 ≥50% se aleatorizaron para recibir cemiplimab (350 mg c/3 semanas hasta la intolerancia, progresión o al completar 108 semanas de intervención) o un doblete de platino.
La terapia con cemiplimab impactó los desenlaces primarios, favoreciendo al anti-PD-1 respecto de la PFS (8,2 meses vs. 5,7 meses, HR 0,54, IC 95% 0,43-0,68; P< 0,0001) y de la OS (no alcanzada vs. 14,2 meses, HR 0,57, IC 95% 0,42-0,77; P=0,0002) en comparación con la quimioterapia, incluso a pesar de tener un entrecruzamiento del 74%. La RR también fue superior con el cemiplimab (39,2% vs. 20,4%) (13).
Con base en estos resultados, algunos de los ICIs ya fueron aprobados por las autoridades sanitarias europea (EMA) y americana (FDA). Sin embargo, como monoterapia, el pembrolizumab solo está aprobado en Europa para el tratamiento de aquellos tumores con alta expresión de PD-L1, mientras que en Estados Unidos la etiqueta incluyó aquellos con un nivel superior al 1%.
A pesar de que los ICIs presentan un perfil de toxicidad favorable, la tasa de eventos adversos grado ≥3 parece ser similar entre los tumores con baja y alta expresión de PD-L1, oscilando entre el 17% y 37%, y con una tasa de interrupción de la intervención del ~10%.
Sin embargo, aún en pacientes seleccionados, los ICI como monoterapia o en combinación han tenido resultados negativos en la primera línea, como se evidenció en los estudios fase tres CheckMate 026 (15) MYSTIC (16).
En el estudio CheckMate 026, el nivolumab no mejoró la PFS ni la OS, en comparación con la quimioterapia estándar usada en pacientes con CPCNP avanzado con expresión de PD-L1 de ≥5% (15).
Un análisis exploratorio del estudio CheckMate 026 en tumores con alta TMB (>243 Mut por WES) demostró que el nivolumab tuvo una mejor tasa de respuesta vs. la quimioterapia (47% vs. 28%), y una PFS más prolongada (9,7 meses vs. 5,8 meses; HR 0,62, IC95% 0,38- 1,00); no obstante, no se evidenció diferencia para la OS.
De hecho, el mayor beneficio para los desenlaces de supervivencia fue para el subgrupo de aquellos con una elevada TMB más alta expresión de PD-L1 (15).
De forma similar, en el estudio MYSTIC no se logró un impacto positivo en los desenlaces clave incluyendo la OS y la PFS al comparar el durvalumab con la quimioterapia estándar, o la combinación de durvalumab/ tremelimumab vs. el manejo habitual de los pacientes con enfermedad avanzada y una expresión de PD-L1 ≥25% (16).
El análisis exploratorio de los pacientes con una bTMB ≥20 Mut/Mb demostró una diferencia significativa a favor de la inmunoterapia dual respecto de la OS (21,9 meses vs. 10,0 meses para la quimioterapia; HR 0,49, IC 95% 0,32-0,74). Asimismo, la TMB determinada en tejido tumoral (≥10 mut/ Mb) se asoció con una OS más prolongada para el durvalumab solo o en combinación con tremelimumab al ser comparados con la quimioterapia (16).
En contraposición, la combinación de nivolumab/ipilimumab utilizada como primera línea demostró una mejoría significativa en la OS al ser comparada con la quimioterapia.
En la primera parte del estudio Check- Mate 227 (17,18) 29,3 mo, la combinación de nivolumab (3 mg/kg c/2 semanas) más ipilimumab (1 mg/kg c/6 semanas) impactó el desenlace primario demostrando un beneficio significativo sobre la OS en tumores con PDL1 positivo (17,1 meses vs. 14,9 meses; HR 0,79, IC 95% 0,67-0,93).
Sin embargo, el 71% de los pacientes en el brazo control recibieron algún ICI al momento de la progresión. Es importante resaltar que la OS a 3 años fue del 33% con la combinación de nivolumab/ ipilimumab y 22% con la quimioterapia.
Un análisis exploratorio, también demostró una mejoría en la OS con la combinación de ICIs en tumores con PDL1 <1% (17,2 meses vs. 12,2 meses; HR 0,64, IC 95% 0,51-0,81) (17). Por otra parte, en la población con PDL1 positivo el beneficio sobre la supervivencia estuvo limitado al segmento de sujetos con alta expresión de PD-L1 (PD-L1 ≥50% HR 0.70, IC 95% 0,55-0,90 vs. PD-L1 1-49% HR 0,94 IC 95% 0,73-1,12) (18). A pesar de estas limitaciones, la FDA aprobó en mayo de 2020 la combinación de nivolumab/ipilimumab en pacientes con CPCNP con PD-L1 ≥1%.
En el estudio CheckMate 227, el análisis realizado en un punto designado durante el seguimiento demostró que la tasa de respuesta global se relaciona de forma independiente con los niveles de expresión de PD-L1.
La valoración realizada a los 3 años encontró que el 70% y 82% de los pacientes estaban vivos si tenían un PD-L1 positivo y negativo, respectivamente (17); esta información resultó similar a lo encontrado en otras patologías como el melanoma.
En la parte 1 del estudio CheckMate 227 también se encontró un desenlace positivo a favor de la combinación en aquellos pacientes con tumores que tuvieron una elevada TMB (≥ 10 Mut/Mb). Este punto de corte se estableció siguiendo los resultados reportados en la fase dos del estudio CheckMate 568 (19).
En el CheckMate 227, el 17% de la población tuvo una TMB alta, usando este parámetro para asignar de forma aleatoria a los pacientes para recibir nivolumab/ipilimumab (N=169) o quimioterapia (N=130).
La combinación de ICIs mejoró la PFS (HR 0,58, IC 75% 0,41-0,81), sin embargo, los resultados para la OS fueron independientes de la TMB (alta ≥10 Mut/Mb HR 0,68, IC 95% 0,51-0,91 vs. o baja <10 Mut/Mb HR 0,75, IC 95% 0,59-0,94) (20).
El estudio NEPTUNE (NCT02542293) evaluó la eficacia de la combinación de durvalumab más tremelimumab frente a la quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP avanzado.
El 6 de junio de 2019, se dieron a conocer los resultados para la OS según la bTMB usando como punto de corte la presencia de 20 Mut/ Mb.
Posteriormente, se confirmó que la combinación de ICIs no alcanzó la significancia para la OS vs. la quimioterapia.
Esta información permitió cuestionar el valor predictivo de la TMB como biomarcador para definir el tratamiento con ICIs en los pacientes con CPCNP avanzado. Actualmente se encuentra en curso el estudio BFAST (NCT03178552), un experimento clínico fase 3 que esta evaluando el papel del atezolizumab vs. la quimioterapia con base en platino en primera línea en pacientes con CPCNP avanzado y una elevada bTMB (≥16 mut/Mb).
Los resultados de este estudio podrían ayudar a definir o no el papel de la TMB para refinar la toma de decisiones en la primera línea.
A pesar de la controversia, recientemente la FDA aprobó el uso del pembrolizumab en tumores con una elevada TMB (≥10 Mut/Mb) de acuerdo al análisis retrospectivo del estudio KEYNOTE-158 (21). Sin embargo, esta evaluación no incluyó pacientes con CPCNP, lo que mantiene en duda el valor real de la TMB en los pacientes con cáncer de pulmón.
Autor
1 Jordi Remon. Departmento de Oncología Médica, Centro Integral Oncológico Clara Campal (HM-CIOCC), Hospital HM Delfos, HM Hospitales, Barcelona, España
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