Área Clínica: Estudio Bioquímico y Genético de la Enfermedad Troboblástica Gestacional

Área Clínica,  Estudio Bioquímico y Genético De La Enfermedad

Troboblástica Gestacional

Introducción

Numerosas investigaciones han demostrado que los factores IGF-I e IGF-II son potentes mitógenos para una amplia variedad de tipos celulares. Son reguladores importantes del ciclo celular y de eventos anti-apoptóticos, por lo cual sus efectos se han asociado con tumorigénesis y desarrollo de varios tipos de cáncer en el humano (LeRoith y Roberts, 2003).

La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) comprende un espectro de tumores interrelacionados surgiendo de un desarrollo anormal del tejido trofoblástico. Esta enfermedad varía desde benigna como la mola hidatidiforme (completa y parcial) hasta maligna como el coriocarcinoma (WHO, 1983).

La mola hidatidiforme constituye aproximadamente el 80% de los tumores trofoblásticos, es el producto de la concepción caracterizado por hiperplasia trofoblástica y degeneración hidrópica de las vellosidades.

La forma clásica denominada mola completa no presenta tejido embrionario, en tanto la parcial se asemeja más a una placenta normal con restos de tejido fetal (Ezpeleta y López, 2002).

La tasa de incidencia de la mola por regiones varía mucho, en Colombia según datos recogidos en el Instituto Materno Infantil entre los años 1960 a 1996 es de 1 en 300 partos, ubicando al país por encima del promedio mundial (1 en 1000 partos) y más cerca de las regiones con mayor incidencia:

México (1 en 200), Taiwán (1 en 100) e Indonesia (1 en 77) (Cortés y cols, 2003). De esta tasa, entre el 10 y 20% sufre transformación maligna, en coriocarcinoma, uno de los tumores más agresivos.

El impacto que tienen en la mayoría de los países las complicaciones gineco-obstétricas como la mola, ha llevado al desarrollo de diversas investigaciones, aunque los mecanismos moleculares involucrados en la patogénesis de la mola se desconocen en su mayor parte (Li, Tsao, Cheung, 2001).

En Colombia son pocos los estudios adelantados con el fin de abordar el conocimiento de la enfermedad, su incidencia y factores de riesgo.

La presente investigación de enfoque multidisciplinario, presenta los resultados del estudio realizado en las ciudades de Bogotá y Zipaquirá donde se discuten aspectos socioculturales, clínicos, genéticos, bioquímicos y epidemiológicos de la mola hidatidiforme y las condiciones para su diagnóstico preciso.

Población de estudio

Esta investigación presenta una aproximación multidisciplinaria de un estudio clínico y experimental, basada en la población captada mediante un programa de Vigilancia de Enfermedades Trofoblásticas de la Gestación, adelantado en hospitales y clínicas de Bogotá y una de Cundinamarca.

El estudio se llevó a cabo en ocho instituciones hospitalarias (niveles II, III y IV –Hospital Occidente de Kennedy, Hospital La Victoria, Hospital Simón Bolívar, Hospital San Blas, Hospital El Tunal, Hospital San José, Instituto Materno Infantil y Hospital Regional San Juan de Dios de Zipaquirá-) seleccionadas por conveniencia.

Se escogieron estas instituciones de alta complejidad para su zona de influencia siguiendo el criterio que atendieran partos en forma permanente, que hicieran parte de la vigilancia y que aceptaran participar en el estudio, permitiendo el acceso a las historias clínicas de las pacientes con mola hidatidiforme y a las estadísticas hospitalarias.

Los casos de mola estudiados corresponden a 86 ingresos hospitalarios sucesivos registrados entre enero de 2003 a junio de 2005, que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: mujeres en edad fértil con diagnóstico clínico de mola, que fueron atendidas y reportadas en una de las ocho instituciones donde se llevaba a cabo la vigilancia, y que aceptaran participar voluntariamente en la investigación de acuerdo al consentimiento informado establecido.

Se definió como casos de mola a las pacientes que ingresaron a las instituciones con un cuadro clínico compatible con mola hidatidiforme, diagnóstico que debería ser comprobado por medio de ecografía y/o niveles elevados de β-HCG respecto a los esperados para la edad gestacional.

Alas mujeres y a sus cónyuges se les informó sobre el estudio y se firmó consentimiento informado en todos los casos, de acuerdo a lo estipulado en la Resolución No. 008430 del Ministerio de Protección Social, por la cual se fijan las normas éticas para la investigación con seres humanos.

De acuerdo con esta resolución, el estudio puede considerarse como de riesgo mínimo. Todos los procedimientos que se aplicaron fueron realizados de acuerdo a las guías de los comités de ética de las instituciones vinculadas al proyecto (INS, UNC, IMI) y de la aprobación de algunos hospitales, después de la revisión y aprobación del proyecto. (Ver: XVI Premio Grupo Sanofi-Aventis Academia Nacional de Medicina a la Investigación Médica1)

Resultados

Análisis Genético

Se incluyeron 140 mujeres que ingresaron a los hospitales con sospecha de mola hidatidiforme. Apartir de la base de datos de la vigilancia de ETG se clasifica ron los casos en 4 categorías: mola completa, mola parcial, aborto no molar y no conclusivo, dependiendo del acuerdo de los criterios clínicos, de patología y análisis de polimorfismos de ADN microsatélite o Short Tandem Repeats (STR) (Butler, 2003). Se excluyeron 54 casos por no tener resultados de STRs, quedando los casos cuya clasificación se muestra en la Tabla 1.

De las 73 pacientes estudiadas la mayoría estuvo entre 20 y 39 años siendo las adolescentes el 39.7%. Se encontró diferencia estadísticamente significativa (p<0.01) entre las edades para los grupos de mola (completa y parcial) y de aborto.

La literatura con relación a la ETG ha sugerido que las edades reproductivas extremas en las mujeres, menores de 20 años y mayores de 40, representan un factor de riesgo.

El presente trabajo corrobora esta hipótesis, centrándose particularmente en las mujeres adolescentes, que además representan un grupo de gran peso dentro de la población que consulta por complicaciones en el embarazo.

El grupo de mola mostró también un mayor número de complicaciones inmediatas (16%) y a largo plazo, en comparación con los casos de aborto. Dentro de estas últimas, la más notable fue el desarrollo de coriocarcinoma (13%), uno con desenlace fatal.

El diagnóstico y la clasificación de la mola en la actualidad es fundamentalmente anatomopatológico (Howat y cols, 1993), pero ante la evidencia de que no hay concordancias exactas en las observaciones, en este estudio se complementó la patología con estudios de citogenética y análisis de polimorfismos de ADN microsatélite o Short Tandem Repeats (STR).

Los cultivos celulares para la obtención del cariotipo, presentan dificultades en cuanto a lograr separación de las células de origen materno de las origen molar (Rooney y Czepulkowsky, 1986).

En este estudio se encontró una translocación compleja con involucramiento de los cromosomas 1, 14 y 21, aparentemente sin pérdida de material cromosómico, en una mola completa en la que la paciente se complicó con Preeclampsia. En los otros casos en los que se hizo es tudio citogenético, no se encontraron alteraciones estructurales (Bermúdez y cols, 2006).

Estudio de expresión de genes del sistema IGF

Los mecanismos moleculares involucrados en la patogénesis de la mola se desconocen en su mayor parte. Los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-I e IGF-II y sus receptores son sintetizados y secretados por células del citotrofoblasto, lo que plantea un mecanismo de acción autocrino/paracrino.

El diagnóstico de la enfermedad se basa, además de los criterios ya mencionados, en la elevación de los niveles circulantes de la hormona gonadotropina coriónica (hCG) en comparación con un embarazo de la misma edad gestacional (Tabla 2).

La evaluación de los niveles circulantes de IGF-I e IGF-II mediante radioinmunoanálisis (RIA) específico (Cantero y cols, 2005), mostró en pacientes con mola completa una tendencia a menores valores de IGF-I y mayores de IGF-II en comparación con aborto (Tabla 2).

Estos cambios fueron más evidentes al examinar el nivel de expresión de los genes en los tejidos (Figura1).

Los resultados demostraron una expresión significativamente (p<0.001) elevada de los ARN mensajeros de IGF-II y del receptor IGF-IR en mola completa, en comparación con abortos espontáneos de la misma edad gestacional (Tabla 3).

Consistentemente con los resultados anteriores, el análisis del contenido de IGFII en los tejidos también fue significativamente (p<0.05) más alto en comparación con placentas de abortos espontáneos, mientras que las concentraciones de IGF-I no fueron diferentes en mola y abortos (Díaz y cols, 2006). Niveles reducidos de IGF-I se han reportado en casos de mola completa (Wihman y cols, 1998).

Varios factores pueden ser responsables de la elevación en la expresión de IGF-II en mola. Conociendo el hecho de que en placenta ocurre impronta del gen Igf-2, su sobreexpresión puede estar asociada a la pérdida o relajamiento de la misma.

En un estudio reciente (Kim y cols, 2003) se demostró alteración en la impronta de los genes Igf2 (43% de los casos) y H19 (18% de los casos) en mola completa, incrementando la ocurrencia en tumores trofoblásticos gestacionales (57% y 40% respectivamente), lo cual evidencia el papel potencial de estos genes en la progresión de la enfermedad.

Aunque no está aún definido, se sugiere que la impronta del gen Igf-2 se establece durante el primer trimestre de gestación normal.

En la gestación androgenética se ha encontrado la co-expresión de los genes Igf-2 y H19, los cuales están recíprocamente improntados, pudiendo ser otra explicación para la elevación de la expresión del IGF-II con respecto a los abortos en los que hay genoma materno y fetal, caso en el cual, no se perdería la impronta recíproca.

1 LABORATORIO DE GENÉTICA, INSTITUTO NACIONAL DE SALUD
2 DEPARTAMENTO DE QUÍMICA, FACULTAD DE CIENCIAS, UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
3 DEPARTAMENTO DE GINECOLOGÍA, INSTITUTO MATERNO INFANTIL
* Correspondencia: Myriam Sánchez de Gómez
Grupo de Investigación en Hormonas, Departamento de Química. Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. email: mysanchezd@unal.edu.co Tel. 316 5000 ext 1446