Terapia Génica

Ignacio Zarante, MD, MSc*
* Instituto de Genética Humana. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana

Definición

La terapia génica es el proceso por el cual se inserta material genético en una célula, con el fin de hacer que ésta produzca una proteína normal. Las utilidades van desde curar enfermedades unigénicas hasta modificar el equilibrio del sistema inmune, permitiendo la modulación de la respuesta contra cualquier antígeno. En esencia es cambiar la secuencia del genotipo de un organismo para que tenga implicaciones fenotípicas.

Historia

Desde el descubrimiento de las enzimas de restricción en el año de 1970 por Arber y Hamilton se sentaron las bases para transferir genes entre diferentes células u organismos, inclusive pertenecientes a diferentes especies. En 1978 se realizó la primera hormona recombinante insertando el gen de la insulina en una bacteria E. coli. De allí en adelante se afianzaron los conocimientos necesarios para transferir genes a células humanas con el fin de alterar el fenotipo patológico y generar una nueva forma terapéutica. La primera transferencia se realizó en el año de 1989 en un paciente con una inmunodeficiencia. Aunque no se encontraron efectos clínicos se explicitó que tampoco había efectos deletéreos como muchos apocalípticamente habían pronosticado. En 1990 se trató con terapia génica un paciente que padecía de la deficiencia de la enzima adenosin-deaminasa presentando infecciones bacterianas a repetición.

Aunque la mejoría fue temporal, con este ensayo se comprobó que la terapia génica tenía posibilidades terapéuticas reales.

Consideraciones generales

La terapia génica es un método que puede ser usado para el manejo de trastornos hereditarios, así como de enfermedades adquiridas. En las de origen puramente genético están todas las alteraciones unigénicas, principalmente las que presentan un mecanismo de herencia recesivo, en donde se ha demostrado la relación entre un gen y una proteína. Las patologías adquiridas como neoplasias o enfermedades infecciosas tienen un abordaje curativo y otro preventivo, ya que si pudiéramos cambiar la susceptibilidad genética de un individuo a una cierta patología podríamos prevenir la aparición de ese fenotipo y estaríamos “vacunando” a las personas contra padecimientos multifactoriales.

Metodología

Para introducir un gen en una célula eucariote se utilizan vectores que transportan normalmente material genético a las células como virus o fagos. El ADN o ARN de estos organismos es cortado con enzimas de restricción con el fin de quitar las regiones patógenas e insertar en estas zonas de su genoma el gen de interés médico. Una vez recombinado el genoma del vector con el nuevo material genético, este se ensambla de forma fisiológica y se le deja “infectar” o trasnfectar la célula blanco. El vector, al realizar sus procesos de incorporación al genoma humano y a sus mecanismos de transcripción y traducción de proteínas terminará finalmente generando cantidades importantes de la proteína normal que seguramente va a tener efectos terapéuticos en el paciente.

Clasificación

La terapia génica se divide según la metodología utilizada en terapia in vivo o ex vivo. En la primera se realiza la transfección del material genético directamente a las células del tejido del paciente. Un ejemplo de este sistema es infectar por inhalaciones con virus modificado, la mucosa respiratoria de los pacientes con fibrosis quística. La segunda estrategia muy utilizada para el tejido hematopoyético se trata de extraer parte de las células afectadas del paciente para realizar la modificación en el laboratorio y posteriormente introducir este tejido modificado (“curado”) nuevamente en el paciente. Otra forma de clasificar la terapia génica es utilizando el tipo de célula blanco: germinal o somática. La terapia sobre células germinales ha sido ampliamente rechazada en vista de que estaríamos influyendo sobre individuos aún no nacidos y sin los conocimientos suficientes para comprender las posibles implicaciones deletéreas que se podrían producir en un genoma pluripotencial.

Vectores

Los vectores que transportan material genético dentro de las células son de tipo viral o no viral. En los primeros se ha trabajado principalmente con adenovirus, herpes virus y retrovirus. Estos son modificados para disminuir su capacidad replicativa haciéndolos inocuos para la célula. Los métodos no virales incluyen transporte del DNA en liposomas, electroporación, inyecciones de DNA desnudo o bombardeo con partículas de oro.

Usos

En la actualidad la terapia génica se utiliza para el tratamiento de enfermedades unigénicas, cáncer, enfermedades infecciosas y otras como la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide o la diabetes mellitus. La mayoría de esfuerzos se han dirigido hacia patologías del tejido hematopoyético o neoplasias. Las neoplasias dependientes de tejido nervioso son unas de las más promisorias para su curación, ya que las células son infectadas con virus que generan muerte celular solo en las zonas donde el vector se incorpora y por lo tanto las células normales de tejido nervioso no se verán afectadas por el tratamiento.

Limitaciones

El principal obstáculo que afronta la terapia génica es la imposibilidad técnica de introducir el material genético en el mismo sitio donde están los genes anómalos. La mayoría de vectores deja los nuevos genes extracromosómicos por lo que el efecto se pierde rápidamente por digestión del DNA o por que en las mitosis sucesivas el nuevo material no se incorpora a los cromosomas. La farmacocinética de los vectores virales o no virales es un elemento importante para un adecuado tratamiento y hasta ahora se han empezado a hacer las primeras consideraciones sobre la mejor manera de abordar el problema. En la mayoría de trabajos realizados hasta ahora, la limitación principal es el corto tiempo de expresión de la proteína nueva. Por múltiples razones la célula termina evitando la transcripción y traducción del gen modificado y el efecto terapéutico desaparece. Otros efectos secundarios que se han visto son la reacción inmune contra el nuevo producto o la activación de otros sistemas génicos que por ignorancia en la fisiología de la genética es imposible prever su disregulación.

Actualidad

En el momento actual se han descrito en la literatura 425 protocolos para realizar terapia génica en humanos y se han intervenido más de 3.400 pacientes en el mundo. El 70% de las terapias realizadas han sido para intervenir procesos neoplásicos, un 12% sobre enfermedades infecciosas y un 9% sobre patologías unigénicas. Los métodos más utilizados como vectores son el retrovirus, los liposomas y los adenovirus.

Conclusiones

La terapia génica se erige en la actualidad médica como una de las formas más promisorias de terapéutica pero todavía hace falta encontrar la respuesta a muchos interrogantes conceptuales y técnicos para que esta sea un arma útil contra la amplia gama de patologías que enfrentamos los seres humanos.
Los avances en genoma humano y en regulación génica seguramente van a traer los elementos necesarios para hacer de la terapia génica la nueva forma de manejar la salud en el mundo.

Bibliografía

1. Anderson W.F., Human gene therapy. Nature 1998. Vol 392 Supp 30: 25-30.
2. Atala A., Future Perspectives in Reconstructive Surgery Using Tissue Engineering. Urologyc Clinics of North
   America. 1999. Vol. 26 No. 1: 157-165.
3. Goodman, L.S., et. Al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Capítulo 5: Gene-Based Therapy. 1996. 8a ed. Mexico. McGraw – Hill Interamericana: 77-101.
4. Hayashi N., Ido, E., et al: An experimental application of gene therapy for human retinoblastoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. Vol. 40, No. 2Ê : 265-272.
5. Raper S.E., Grossman, M.B., et al: Safety and Feasibility of Liver-Directed Ex Vivo Gene Therapy for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Annals of Surgery 1996. Vol. 223, No. 2: 116-126.
6. Yenari M.A., et al: Gene Therapy with HSP72 Is Neuroprotective in Rat Models of Stroke and Epilepsy. Ann Neurol 1998;44:584-591. https://www.wiley.co.uk/wileychi/genmed/