Hiperinsulinismo como Factor de Riesgo Cardiovascular

La posibilidad de que pudiera haber defectos en la sensibilidad a la insulina en diferentes tejidos en los pacientes diabéticos fue planteada hace muchos años por Himsworth (8). Recién en los años sesenta cuando se contó con el radioinmunoanálisis para la determinación de insulina y gracias a los trabajos de Berson y Yalow (9) pudo probarse que en los diabéticos adultos y sobre todo en los obesos había un exceso de insulina en el plasma lo que demostraba que había un defecto periférico, es decir, de los tejidos en la diabetes mellitus y se creó el término de resistencia a la insulina para clasificar a este estadio en la diabetes.

Posteriormente, debido a los estudios de Reaven (10), se creó el concepto de síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, que es una constelación de hallazgos clínicos y de laboratorio que incluyen: intolerancia a la glucosa, obesidad central, dislipidemia (aumento de los triglicéridos, disminución de las HDL, aumento de las LDL pequeÑas y densas) hipertensión arterial, aumento de los factores protrombóticos y antifibrinolíticos y propensión a la enfermedad ateroesclerótica en los vasos sanguíneos.

Hay otras condiciones en las cuales también se presenta resistencia a la insulina como son los ovarios poliquísticos, el embarazo, y la terapia con glucocorticoides. La respuesta a la insulina hasido medida por diferentes métodos, tratando de cuantificar la resistencia a la misma. Lamentablemente no hay una expresión numérica que pueda ser útil a los clínicos para definir el término de resistencia a la insulina.

Hay muchos mecanismos para explicar la resistencia a la insulina. Por razones de espacio no podemos entrar en detalles, lo que si está claro después del Consenso sobre Resistencia a la Insulina (11) es que una medida aislada del nivel de insulina en ayunas no debe ser usada rutinariamente como medida de riesgo cardiovascular.

La pregunta de fondo y la que interesa realmente a los clínicos es: ¿realmente la hiperinsulinemia es un factor de riesgo cardiovascular? La respuesta es conflictiva. Hay opiniones a favor (12) y otras en contra (13).

En todo caso queda claro que la reducción de peso que mejora la resistencia a la insulina es mandatoria en el tratamiento de la diabetes mellitus. Para hacer más confusa la situación se ha reportado (14) que tanto el hiperinsulinismo como el hipoinsulinismo son factores de riesgo para enfermedad coronaria.

¿Qué papel juega la membrana celular en la resistencia a la insulina? Varias funciones celulares que pueden estar comprometidas en la acción de la insulina, son moduladas por las propiedadesfísicas de la membrana celular, por lo tanto la resistencia a la insulina podría estar determinada por cambios en las propiedades de la membrana celular (15). Hay que recordar que las membranas celulares están compuestas por una doble capa de lípidos y estudios experimentales han demostrado que alterando la cantidad de ácidos grasos y fosfolípidos altera las propiedades de unión de los receptores a la insulina y además la actividad de las kinasas.

La observación (16) durante un periodo de diez años de que el riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de la insulina se relaciona con el contenido inicial de ácidos grasos en los esteres del colesterol indica que las alteraciones de los ácidos grasos preceden a la diabetes.

Otra posibilidad es que el aumento de los triglicéridos en plasma que es una de las características de las dislipidemia de la diabetes mellitus provoque aumento en la incorporación de triglicéridos a la membrana con la correspondiente alteración de sus propiedades.

Disfunción endotelial en la Diabetes Mellitus

El término Disfunción Endotelial se utiliza cada vez más en medicina para explicar la etiopatogenia de numerosas enfermedades, aunque en realidad no hay una definición clara de qué se entiende por disfunción endotelial y sobretodo no hay una forma pr/ctica de estudiarla. Así en el caso de la ateroesclerosis se ha sugerido que la oxidación y elevación de la LDL podría ser una de las causas; el aumento de los radicales libres, el hábito de fumar, la hipertensión arterial, alteraciones genéticas, elevación de la homocisteína, podrían ser otras.

La disfunción endotelial da lugar a respuestas compensatorias como el aumento en la adhesión de los leucocitos y plaquetas al endotelio. El aumento de las actividades pro coagulantes y anticoagulantes y la formación de moléculas vaso activas como las citoquinas y los factores de crecimiento.

La adhesión de los leucocitos monocelulares al endotelio representa la lesión más temprana de la ateroesclerosis. Observaciones en pacientes diabéticos (17) han demostrado que los monocitos de pacientes diabéticos se ligan más ávidamente a las células endoteliales.

Sin embargo, el mecanismo íntimo de esta adhesión aún no es muy claro. Se piensa que en el endotelio se formarían moléculas específicas que son responsables de la adherencia, migración y acumulación y que éstas actuarían como receptores de las integrinas presentes en los monocitos. Estas moléculas de adhesión incluyen, entre otros, a las selectinas, las osteopontinas y las LDL modificadas.

En este punto hay que recordar que los macrófagos se derivan de los monocitos y que los macrófagos segregan una serie de sustancias que intervienen en el proceso de ateroesclerosis. Otro de los componentes sanguíneos que hay que mencionar son las plaquetas que cuando se activan liberan sus gránulos que llevan a la formación de ácido araquidónico libre que puede transformarse en el tromboxano A2 que es vasoconstrictor y agregante plaquetario. Esto último explicaría la terapia anti adhesión plaquetaria en la diabetes mellitus, como veremos a continuación.

¿Precede la endoteliopatía a la Diabetes Tipo 2?

Se reconoce que el endotelio juega un papel importante en muchas enfermedades vasculares entre las que se incluyen la ateroesclerosis y la diabetes mellitus. En sujetos normales se ha demostrado que la administración aguda de una sobrecarga de glucosa impide la vaso dilatación (18).

El disturbio de la función endotelial podría representar uno de los componentes de lo que denominamos resistencia a la insulina y que podría persistir aún en la ausencia de hiperglicemia como ha sido demostrado en mujeres que presentaron diabetes gestacional (19). La hipertensión arterial que se asocia comúnmente con resistencia a la insulina también está asociada con la disfunción endotelial. Las alteraciones de los lípidos también pueden alterar la función endotelial, sobre todo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas.

Antes de aceptar que la disfunción endotelial es totalmente secundaria a las anormalidades antes mencionadas hay que considerar que la disfunción endotelial podría estar intrínsecamente relacionada al síndrome de resistencia a la insulina. Podría ser que el cambio se produzca en las propiedades biofísicas de la membrana celular que podrían alterar la presentación de los receptores a la insulina.

Nuevos Factores de Riesgo Cardiovascular

La enfermedad cardiovascular en el diabético incluye: compromiso de las arterias coronarias, enfermedad cerebro vascular y enfermedad vascular periférica. Los factores tradicionales de riesgo, además de la diabetes, incluyen: colesterol total mayor de 240 mg/ dl. Presión arterial mayor de 140/90 mm Hg. Hábito de fumar. Historia familiar de enfermedad coronaria prematura y micro o macroalbuminuria.

La observación clínica de que hay pacientes que no teniendo estos factores de riesgo presentan enfermedad cardiovascular llevó a pensar en otros factores que ya se han planteado como nuevos factores de riesgo cardiovascular, entre otros, los siguientes: fibrinógeno, ferritina, homocisteína. Determinados factores de la coagulación. Nuevas lipoproteínas (Lpa). La pregunta que surge inmediatamente ya que tiene implicación en el manejo de los pacientes diabéticos, tanto en el ámbito privado como en el de los sistemas de salud pública es la siguiente: ¿Cómo debe ser estudiado el paciente diabético? ¿Es necesario determinar en todos los pacientes los nuevos factores de riesgo cardiovascular? ¿Cuál es el costo-beneficio de extender este estudio a todos los pacientes diabéticos? Consideramos que por el momento no se puede dar una respuesta definitiva y que es necesario seguir concentrando los esfuerzos en mantener normales los tres clásicos factores de riesgo: la glicemia, el colesterol y sus fracciones y la presión arterial.

El problema no resuelto de la obesidad

A pesar de la estrecha relación que existe entre obesidad y diabetes y a pesar de los incesantes llamados a disminuir el número de personas obesas en la población general, hasta la fecha no se ha conseguido absolutamente nada, por el contrario, ha aumentado la incidencia de la obesidad. Para mencionar una sola cita bibliográfica, Bronner, en un estudio publicado en 1995 sobre prevención primaria del accidente cerebrovascular (21) comparando cifras de 1990 con las de 1995 demostró que mientras que los otros factores de riesgo como la hipertensión arterial, el hábito de fumar, los niveles de colesterol, la actividad física habían disminuido o se mantenían estables, la obesidad aumentó de 26% a 34%.

Uno se pregunta: ¿por qué es tan difícil cambiar los estilos de vida? Periódicamente se crean ilusiones sobre la situación del problema de la obesidad. Así, cuando en 1995 se descubrió la leptina (22) hormona que, producida en el tejido adiposo regularía la ingestión de alimentos a nivel del hipotálamo, se pensó que al fin se había resuelto el problema de la obesidad. La ilusión duró poco, pues en 1996 Considine (23) encontró que los pacientes obesos tenían leptina en exceso, en forma similar a lo que sucede con la insulina, por lo tanto el interés se trasladó, en forma similar también a lo que sucede con la insulina, a los receptores hipotalámicos a la leptina.

Digamos, de paso, con relación a leptina que nuevos estudios han demostrado que la leptina no sólo actúa sobre el hipotálamo sino también en la periferia contribuyendo al fenómeno de la resistencia a la insulina, que la leptina no sólo se produce en el tejido adiposo, sino también en otros tejidos como el estómago y los ovarios y últimamente se ha señalado que tiene propiedades angiogénicas (24). Esto último es muy importante porque el proceso de angiogénesis es muy importante en la diabetes, sobre todo en la génesis de la retinopatía proliferativa y actualmente se hacen numerosos esfuerzos por conseguir drogas anti-angiogénicas que servirían no sólo para la retinopatía diabética sino también en el tratamiento del cáncer.

Obesidad y diabetes: una complicada relación

La incidencia de la obesidad en la diabetes tipo 2 varía, pero puede llegar a ser tan alta como el 90%. Sin embargo no todas las personas con diabetes tipo 2 son obesas y no todos los individuos obesos desarrollan la diabetes tipo 2. Aquí surge la primera pregunta: ¿A qué se deben estas Òexcepciones?Ó Tanto la diabetes tipo 2 como la obesidad son consideradas como desórdenes heterogéneos que obedecen a muchos factores etiológicos (25).

Los mecanismos que relacionan la diabetes tipo 2 con la obesidad están todavía por ser claramente identificados, hay, sin embargo, una fuerte asociación entre la presencia de obesidad y el desarrollo de la diabetes tipo 2. Si definimos la obesidad como un índice de masa corporal mayor de 27,8 en los hombres y de 27,3 en mujeres, hay estudios que indican que la incidencia de diabetes es 3,8 veces más alta en los pacientes con sobrepeso.

En numerosos países se ha demostrado el aumento en el riesgo de presentar diabetes con el aumento de peso, sobre todo cuando el aumento de peso ha sido de larga duración y se ha presentado después de los 18 años.

Se ha observado también que una distribución central de la grasa corporal es un factor de riesgo para diabetes tipo 2, independientemente del grado de obesidad. (25) La obesidad no sólo aumenta el riesgo de desarrollar diabetes sino que complica su manejo. La presencia de obesidad exacerba las anormalidades metabólicas de la diabetes tipo 2, incluyendo la hiperglicemia, la hiperinsulinemia y la dislipidemia. Aumenta la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa.

La obesidad puede contribuir a una excesiva morbilidad y mortalidad en los diabéticos. La obesidad es un factor de riesgo para la hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular. La coexistencia de obesidad y diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de presentar estos desórdenes asociados.

La mortalidad de individuos con diabetes cuyo peso está 20 a 30% por encima del ideal, es 2,5 a 3,3 veces mayor que en aquellos que tienen peso normal. Para aquellos con más del 40% sobre lo ideal el aumento es la mortalidad es 5,2 a 7,9 veces mayor. Los beneficios de la pérdida de peso en el control de la diabetes tipo 2 se han reconocido desde hace muchos años.

Incluso una dieta estricta mejora el nivel de glicemia, antes de que se haya producido pérdida de peso. En más largo plazo una pérdida de peso sostenida mejora el control de la diabetes, lo que se comprueba con los niveles de hemoglobina glicosilada.

Varios estudios han documentado la mejoría en el control metabólico, aun con moderadas pérdidas de peso. Sin embargo, no todos los pacientes muestran una mejoría en el control metabólico con la pérdida de peso. Estos pacientes pueden estar en un estado avanzado de deficiencia de insulina.

La pérdida de peso mejora la resistencia a la insulina que es característica tanto de la obesidad como de la diabetes Tipo 2. Los mecanismos precisos de esta mejoría no han sido todavía definidos.

La pérdida de peso disminuye los niveles de insulina en ayunas. Sobre la secreción de insulina los resultados varían. La pérdida de peso no sólo mejora el control de la glicemia sino también mejora los desórdenes coexistentes como la dislipidemia y la hipertensión. La mayoría de los diabéticos tipo 2 exhiben una dislipidemia mixta con triglicéridos elevados y disminución de los niveles de HDL. Las dos anormalidades aumentan el riesgo de enfermedad coronaria.

Se reducen también los niveles de LDL y a través de la reducción en triglicéridos promueven la reducción de las llamadas partículas pequeñas y densas de LDL que son altamente aterogénicas. La coexistencia de hipertensión acelera la progresión de las complicaciones micro y macro vasculares en la diabetes. La asociación de las dos entidades multiplica los riesgos.

Numerosos estudios han documentado el hecho de que la pérdida de peso mejora tanto la presión diastólica como la presión sistólica. (26) La distribución del tejido adiposo, en la parte superior del cuerpo, lo que es frecuente en los diabéticos aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de mortalidad, independientemente del grado de obesidad. La relación cintura-cadera disminuye con el tratamiento lo que disminuye la resistencia a la insulina y mejora el perfil de lípidos.

Hay pocos estudios confiables sobre la relación entre pérdida de peso y mortalidad. Se ha observado que la mortalidad en diabéticos es mayor en la población general. Con la pérdida de peso el nivel de mortalidad vuelve a las cifras existentes en la población general.

Nuevos conceptos sobre ateroesclerosis

Tradicionalmente se ha considerado que la ateroesclerosis es un simple proceso de acumulación de lípidos en la pared arterial. El hecho de que los niveles de colesterol elevado y sobre todo del LDL fueran considerados como los principales factores de riesgo, mantuvo esta creencia. Ahora la situación está cambiando.

En primer lugar, el hecho de que la lesión más temprana de la ateroesclerosis, la estría grasa, pueda estar presente en infantes y niños (26) lleva a pensar que la ateroesclerosis es un proceso que se inicia muy temprano en la vida y que se agravaría debido a otros factores aparte de los lípidos.

Se ha mencionado la presencia de gérmenes, como la Clamydia pneumoniae en las placas ateroescleróticas. Otros estudios han sugerido que el Helicobacter pylori podría estar también implicado.

Estos hallazgos han dado lugar a estudios clínicos sobre el uso de antibióticos en pacientes con ateroesclerosis para observar los resultados a largo plazo. Recientemente se ha propuesto (27) que la ateroesclerosis es una enfermedad netamente inflamatoria.

Una serie de agentes como las citoquinas (factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1 y factor de crecimiento transformador beta), enzimas proteolíticas (metaloproteinasas) y factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento similar a la insulina I) pueden jugar un papel crítico en la producción de las lesiones en la ateroesclerosis.

Se calcula que sólo en el 50% de los casos es la hipercolesterolemia importante y que por tanto, si podemos modificar los componentes inflamatorios de la lesión, podría obtenerse beneficios a largo plazo como el infarto del miocardio y la hemorragia cerebral.

Dado que el proceso de la ateroesclerosis es tan frecuente en el diabético, todo lo que contribuya a su manejo es de importancia para el futuro de los pacientes.

Aspirina como preventivo de las enfermedades cardiovasculares en la diabetes mellitus

Los diabéticos tienen un aumento del riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares. La ateroesclerosis y la trombosis son los mayores contribuyentes a la presentación de la enfermedad cardiovascular e incluso el riesgo puede estar presente aun antes de que se detecte la hiperglicemia en ayunas.

Las plaquetas de los pacientes con diabetes tienen tendencia tener una mayor facilidad para agregarse. El mecanismo es la mayor producción de tromboxano que es un potente vasoconstrictor y agregante antiplaquetario. (28) La aspirina que bloquea la síntesis del tromboxano al acetilar la ciclooxigenasa de las plaquetas ha sido utilizada como primaria o secundaria estrategia para prevenir los eventos cardiovasculares tanto en diabéticos como en no diabéticos. Hay numerosos estudios que han demostrado el valor de la aspirina. Uno de ellos, el estudio de salud de los médicos (29) con 22,071 participantes seguidos por cinco años demostró una reducción del 44% en el riesgo de infarto del miocardio.

En el caso de los diabéticos (533), el infarto se presentó en 11/275 (4%) de los diabéticos en terapia con aspirina y en 26/258 (10.1%) en aquellos que solo recibían placebo. En los estudios de prevención secundaria, es decir en pacientes con enfermedad cardiovascular, la terapia con aspirina fue definitivamente protectora sobre todo en pacientes de alto riesgo.

Las dosis utilizadas varían entre 75 y 325 mg. Parece ser que las dosis menores 75 o 100 mg son igualmente efectivas. Como prevención de la injuria a la mucosa gástrica deben utilizarse tabletas con cubierta entérica.

En los casos en que no se pueda utilizar aspirina por sangrado, alergia u otra causa puede utilizarse la ticlopidina, aunque tiene efectos secundarios mayores a los de la aspirina. Actualmente hay ensayos clínicos con dos sustancias, el ridogrel y la picotramida que combinan el bloqueo de la sintasa del tromboxano y el bloqueo de los receptores del tromboxano. Dado que la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son pacientes de alto riesgo para enfermedad cardiovascular es conveniente considerar la posibilidad de administrar aspirina como preventivo en los pacientes diabéticos.

Glicosilación de las proteínas y diabetes

El conocimiento de la fisiopatología de las complicaciones de la diabetes ha avanzado mucho con el conocimiento de los aspectos químicos y biológicos la glicosilación de las proteínas en la diabetes, sea en forma reversible como es el caso de la hemoglobina glicosilada (HBA1C) o en forma irreversible como es el caso de los Ilamados productos finales de la glicosilación avanzada (AGES, Òadvanced glycosilation endproductsÓ, en la literatura en inglés). La cantidad de los productos de la glicosilación temprana, como es el caso de la hemoglobina glicosilada aumenta cuando los niveles de la glucosa son elevados y retornan a Io normal cuando, debido al tratamiento, el nivel de glucosa retorna a Io normal. (30) De ahí que el nivel de hemoglobina glicosilada se utilice como medida del control de la diabetes. Aquí hay que hacer una observación. Cuando se tiene un resultado de hemoglobina glicosilada hay que saber que método se ha empleado para su determinación, ya que los niveles varían según el método empleado.

Así en el estudio de DCTT, ya mencionado se ha utilizado para las determinaciones de la hemoglobina glicosilada el HPLC (Òhigh power liquid chromatographyÓ) método costoso que no está al alcance de muchos laboratorios que utilizan el sistema de columnas que no da resultados tan exactos.

Hay una correlación casi linear entre presencia de complicaciones y niveles de hemoglobina glucosilada. Los dos efectos principales del acumulo de AGES son el aumento en la permeabilidad vascular y el engrosamiento e inelasticidad de las paredes de los vasos. (31) En vista de esto se busca intensamente productos que impidan la formación de los AGES.

Actualmente se estudia la aminoguanidina aunque todavía en fase I en humanos voluntarios. Una observación a tener en cuenta es el hecho que hay diferencias entre los pacientes en el daño tisular mediado por la hiperglicemia, lo que indica que hay otros factores, quizá genéticos que expliquen esta diferente susceptibilidad y explica también la aparente paradoja de pacientes con glicemias normales que presentan complicaciones.

Antioxidantes y diabetes

No hay duda de que una mejor comprensión de los mecanismos celulares y moleculares a través de los cuales la hiperglicemia puede realizar su efecto tóxico sobre los vasos sanguíneos, es de la mayor importancia para desarrollar terapéuticas apropiadas.

La noción de que los llamados radicales libres (átomos o moléculas que tienen uno o más electrones no apareados en su estructura) están asociados a una serie de enfermedades como el cáncer, la diabetes (32) y procesos normales como el envejecimiento ha despertado el interés en Io que se ha llamado el estrés oxidativo.

El origen de los radicales libres en los sistemas biológicos incluye las radiaciones, sustancias químicas del medio ambiente y muchos estresantes biológicos, paralelamente el organismo produce una serie de proteínas antioxidantes como la superóxido dismutasa, glutatiŸn peroxidasa y proteínas que ligan a metales como el hierro y el cobre. Hay también una serie de sustancias en la dieta como la vitamina C, la vitamina E, Ios carotenoides, los flavonoides, el selenio, que constituyen la red antioxidante, lo que indica que el daño oxidativo se produce cuando se altera el balance entre los oxidantes y los antioxidantes.

En el caso de la diabetes tiene particular importancia el aumento en la susceptibilidad de las lipoproteínas LDL a la oxidación, que inducirían las transformación de los macrófagos en céIulas espumosas, iniciando el proceso de ateroesclerosis.

Debe señalarse que es muy difícil medir, in vivo, los niveles de radicales libres debido a su vida media muy corta, su gran reactividad y su baja concentración, por Io que usa medidas indirectas como Ia determinación de los TBARS (sustancias reactivas al ácido barbitúrico).

Estudios más sofisticados como el de Dandona (33) han demostrado que el daño en el DNA en los diabéticos es cuatro veces mayor que en los controles y que los mecanismos de reparación del DNA están disminuidos, similar a lo que sucede en otros procesos como el cáncer.

Por Io anteriormente expuesto surge la pregunta: ¿Deben los diabéticos recibir suplementos de antioxidantes? La respuesta no es clara todavía. Si la dieta es balanceada no sería necesario.

Insulina en el cerebro: ¿por qué? y ¿para qué?

La atención sobre las acciones de la insulina se ha concentrado en el músculo, el hígado y el tejido adiposo. Ahora hay evidencia de que la insulina es vital para el cerebro y que influencia dos de las más apreciadas funciones del cerebro: la capacidad de aprender y la memoria. (34).

Estosestudios sobre los efectos de la insulina sobre la memoria son muy importantes por cuanto podrían llevar a contar con drogas que reduzcan la pérdida de la memoria en la enfermedad del Alzheimer y aún el proceso de envejecimiento normal.

Los estudios sugieren que la insulina realiza en el cerebro las mismas acciones que en los tejidos periféricos, es decir, permitir la entrada de glucosa a las neuronas, y manteniendo así su producción energética. Hay indicaciones que la insulina en el cerebro podría tener otros efectos benéficos como favorecer el desarrollo neuronal o inhibir la formación de las lesiones cerebrales constituidas por redes de neurofibrillas, características de la enfermedad de Alzheimer.

Algunos estudios sugieren que el metabolismo inadecuado de la glucosa puede crear un déficit del neurotransmisor acetil colina implicado en la mejoría de la memoria, a través e un déficit de acetil coenzima a que se requiere para la síntesis de la acetil colina y que se produce en el metabolismo de la glucosa.

Se ha encontrado en algunos pacientes con enfermedad de Alzheimer aumento del nivel de insulina en el liquido cefalorraquídeo en comparación con los niveles plasmáticos lo que sugiere la posibilidad de un estado de resistencia a la insulina en el cerebro que podría ser tratado con las nuevas drogas que se están utilizando para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Es pertinente recordar que la diabetes mellitus tipo 2 se acompaña con frecuencia de problemas con la memoria. (33)

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