Neoplasia Masiva, Canceres e Hipoglicemia

Es bien conocido que neoplasias extrapancreáticas, particularmente de origen mesenquimatoso, de crecimiento lento y de gran tamaño, dan origen a hipoglicemias severas de corta evolución que ceden a la resección quirúrgica del tumor, a menudo maligno, las que regresan con la aparición de metástasis posteriores a la cirugía (9).

Aunque todos los cánceres elaboran en forma ectópica proteínas o péptidos, no todos son muy activos en esto.

En muchos cánceres se han observado síndromes asociados (paraneoplásicos) no necesariamente relacionados con producción hormonal (osteoartropatía pulmonar hipertrófica y/o hipocratismo digital, síndrome nefrótico, síndromes miasténicos y/o miopatias, dermatopatias, trastornos hematológicos, etc.; o producción de productos humorales no hormonales (como proteínas fetales o enzimas).

Los síndromes típicamente endocrinos asociados a neoplasia (que también podrían verse junto a otras manifestaciones paraneoplásicas no hormonales) se han llamado “síndromes hormonales ectópicos” (10); no se ve claro que las neoplasias extrapancreáticas asociadas a hipoglicemia constituyan un verdadero “síndrome hormonal ectópico”.

La mayoría de los tumores extrapancreáticos asociados a hipoglicemia son de origen mesenquimatoso (42%)(fibrosarcomas, mesoteliomas, neurofibromas, leiomiosarcomas, rabdomiosarcomas, neurofibrosarcomas, liposarcomas, hemangiopericitomas y disembrioplasia sarcomatosa).

De éstos, una tercera parte están en el tórax, originados en pleura o pulmón (11), pero la mayoría son retroperitoneales; el 90%son de malignidad moderada y crecen lentamente y

son de considerable tamaño (entre 0.4 y 10 kilos pero con promedio de 2.4 kilos) (12); un 6 significativo porcentaje de cerca de 250 casos informados de hipoglicemia y neoplasias extrapancreáticas la constituyen los hepatomas (22%) (13).

También están en un 9% los carcinomas suprarrenales (14) y otros como metástasis hepáticas (15), carcinomas digestivos, carcinoma broncogénico y carcinoide bronquial (1).

Hace años se habló de producción de insulina por parte de estos tumores (16) pero en realidad segregan sustancias con “actividad de tipo insulínico no supresible” (NSILA) que corresponden a somatomedinas (también llamadas “factores insulinosímiles de crecimiento” o IGF *), que interaccionan con receptores insulínicos en el músculo, adipocitos y hepatocitos pero que no reaccionan en forma cruzada en el radioinmunoanálisis de insulina, como sí lo hace la proinsulina.

Estas somatomedinas son de varias clases (17), se han llamado “factores insulinosímiles de crecimiento” precisamente porque su estructura es similar a la proinsulina, pueden producir hipoglicemia, generalmente incorporan sulfato dentro del cartílago (“factor sulfatan te”); generalmente son producidas en el hígado y son inducidas por la hormona del crecimiento.

El IGF 1 (somatomedina C) y el IGF 2 (sometomedina A) son de bajo peso molecular y constituyen un NSILA-S (soluble).

Estos tumores producen IGF 2 mientras que el IGF 1(somatomedina C) estásuprimido; pueden producir también “factores insulinosímiles de crecimiento” de alto peso molecular (88.000 daltons), denominados NSILA-P de naturaleza glucoproteica pero con baja actividad “sulfatante” del cartílago (18).

Se ha hablado también de que estos grandes tumores captan selectivamente tal cantidad de glucosa que sobrepasan la capacidad hepática de producción de glucosa (19); la hipoglicemia asociada a estas neoplasias extrapancreáticas, puede entonces tener un origen multifactorial:

a) La producción de NSILA (IGF 2 o NSILA-P) como causantes de una hipoglicemia no mediada por insulina.

b) Coexistencia de un aumento en la utilización de la glucosa, disminución de su producción con síntesis y liberación defectuosa de glucógeno o inhibición (¿por triptófano?) de la movilización de sustratos metabólicos alternos (4).

Aunque sólo en pocos casos se ha podido demostrar el aumento de la utilización de la glucosa por la masa tumoral gigante (12, 19) estos pacientes tienen una hiporrespuesta relativa a estímulos insulinotróficos (4).

Caso Ilustrativo

Una paciente de 67 años consultó por síntomas neuroglucopénicos y adrenérgicos de corta evolución (confusión mental, cambios de conducta, sudoración e hipotermia), que eran causados por hipoglicemias prolongadas de ayuno, los que respondían a la administración de dextrosa hipertónica.

Un mes antes se encontró una opacidad en hemitórax derecho asociada a derrame pleural e hipocratismo digital (Fig. No. 5); esta opacidad ocultaba una masa que originó síntomas de fiebre, tos y disnea; dicha masa fue ampliamente confirmada durante la hospitalización por estudios imagenológicos (placa de tórax, tomografía de tórax (Fig. No. 6), tomografía computarizada de tórax y abdomen, gamagrafías pulmonar y hepática) y broncoscopia. El líquido pleural tenía las características de exudado; también se tomó biopsia pleural (Fig. No. 7).

Estudio de la Hipoglicemia

Se le practicó una prueba de ayuno y a las 32 horas presentó crisis de sudoración y confusión mental que cedieron a la administración de dextrosa hipertónica; la glicemia fue de 20 mgs/dl y la insulinemia fue de 7.5 uU/ml, el radio G/I fue de 2.7 y el I/G de 0.37.

Se le practicó una curva de tolerancia a la glucosa para glicemias e insulinemias y las primeras estuvieron en (mgs/dl) 20, en ayunas, con un G/I de 2.7 «2.5 positivo para insulinomas) y un I/G de 0.37 (>0.3 positivo para insulinoma); 9.5 a la media hora, 26.5 a la hora, 25 a las 2 horas y 33.0 a las tres horas (Fig. No. 8).

Nótese la supresión insullnica en el caso del mesotelioma pleural asociado a hipoglicemia (neoextrapancreático).

Se le administró un gramo de tolbutamida (diluida en solución salina, 20 mI) durante dos minutos por vía intravenosa, se le midieron glicemias (mgs/ dI) e insulinemias (u U/mI); los resultados para ambas fueron como sigue (Fig. No. 9):

La hipoglicemia aparecía con el ayuno v los índices de glucosa/insulina e insulina/glucosa no fueron diagnósticos de insulinoma; en una oportunidad la glicemia fue de 20.7 mgs/dl y la insulinemia de 4.6 uD/mI; el adenocarcinoma de islotes se descartó también por las bajas cifras de insulinemia.

Que el tumor causaba la hipoglicemia por alguno de los mecanismos conocidos (producción de N8ILA y/o alto consumo selectivo de glucosa que sobrepasa la capacidad hepática de producir glucosa) y que la hipoglicemia no era mediada por insulina, quedó ampliamente demostrado por el comportamiento de las insulinemias (Figs. Nos. 8 y 9) posttolbutamida o durante la curva de tolerancia a la glucosa.

En este último, si hiciéramos caso omiso de la hipoglicemia inicial, con insulinemia hacían recordar lo visto en pacientes diabéticos tipo II no obesos; el páncreas se hallaba frenado por una hipoglicemia constante no mediada por insulina.

Es por esto que hubo tan marcada hiporrespuesta insulínica a la administración de tolbutamida (mientras que la glicemia se mantenía constantemente baja), lo que es característico de la hipoglicemia asociada a tumores extrapancreáticos (4). ¿Qué tipo de péptido producía el tumor (si es que lo hacía)? Nos lo podrían decir análisis del suero para determinación de N8ILA (IGF).

La biopsia pleural mostró un mesoteliomafibroso localizado de pleura, de características esencialmente benignas (Fig. No. 7); este se encuentra asociado a osteoartropatía hipertrófica en una alta proporción (57%) y no guarda relación con asbestos, como sí lo hace el mesoteliorna difuso (maligno).

También se encuentra asociado a hipoglicemias en un 4%, y en algunas oportunidades se ha observado elevación de la NSILA aunque en otras no; los síntomas de hipoglicemia aparecen tardíamente durante la evolución del tumor, que es de crecimiento lento.

Estos tumores ocurren más frecuentemente en individuos de más edad y de cualquier sexo, son bastante raros, como lo demuestra una revisión de 360 casos de la literatura con inclusión de ocho nuevos pacientes; son unas tres veces menos frecuentes que los mesoteliomas difusos (20).

Las determinaciones de NSILA en sueros de 52 pacientes con hipoglicemia asociada y ‘tumores extra pancreáticos incluyeron varios casos de mesotelioma y en sólo dos, ésta estuvo elevada; fue más constante en los casos de hemangiopericitoma y no hubo linfomas (18). La paciente fue intervenida y el tumor extirpado.

El comportamiento postoperatorio de la glicemia fue totalmente normal y consideramos curada la paciente desde el punto de vista pulmonar y metabólico. La patología quirúrgica confirmó que se trataba de una “neoplasia masiva”, quizá agresiva por su tamaño y celularidad (pesó 2.200 grs) (Fig. No. 10).

Este mesotelioma fibroso localizado de la pleura de gran tamaño y asocia, do a hipoglicemia e hipocratismo digital, que estudiamos en el Hospital San Ignacio de Bogotá, por sus características especiales se encuentra entre los primeros 20 ó 25 casos de la literatura médica mundial; recientemente fue descrito y publicado en más detalle (21). (Lea: Inteligencia Artificial y Neurología (IV parte))

* IGF: “Insulin growth factors”.