Nuevo Gen de la Enfermedad de Lou Gehrig

Los investigadores han implicado una mutación genética nueva aunque poco común con el desarrollo de esclerosis lateral amiotrópica (ELA).

El hallazgo no sólo presenta un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa fatal. También confirma que esta mutación particular activa el mecanismo que causa muchos casos de ELA.

Los resultados ofrecen “una relación entre la genética y [la] patología que prueba que la patología es importante para la enfermedad”, aseguró Virginia Lee, profesora de patología y medicina de laboratorio de la Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia.

Los hallazgos fueron publicados en la edición en línea del 28 de enero de Science.

La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno neuronal motor incurable que afecta a unos 30,000 estadounidenses, según la ALS Association. Entre el cinco y el diez por ciento de esos casos son hereditarios. El resto son esporádicos. Varios genes se han relacionado con la enfermedad, más notablemente el SOD1, que corresponde al veinte por ciento de los casos familiares y al tres por ciento de los esporádicos.

El gen del estudio actual, TARDBP, codifica al TDP-43, un gen relacionado con, entre otras cosas, el procesamiento del ARN. En 2006, el grupo de Lee descubrió que el TDP-43 es un gen fundamental tanto de la esclerosis amiotrópica lateral como de un trastorno cognitivo llamado demencia lobular frontotemporal. Se halló que la proteína se acumulaba en las neuronas de esos pacientes.

La cuestión era si la acumulación de TDP-43 estaba relacionada con la patología de la enfermedad o sólo era un subproducto de ella.

“Lo que necesitábamos era evidencia”, aseguró Lee. “¿Podemos encontrar mutaciones en el TDP-43 de los pacientes de esclerosis amiotrópica lateral?”.

El Dr. Christopher Shaw, profesor de neurología y neurogenética del King’s College de Londres, dirigió un equipo internacional de investigadores para determinarlo.

Shaw estudio el gen TDP-43 en 154 familias que tenían esclerosis lateral amiotrópica familiar. Descubrieron una familia que tenía una mutación en el gen, que estaba presente en todos los miembros de la familia afectados y ausente en los que no estaban afectados. La mutación cambia sólo un aminoácido de la secuencia proteínica. El equipo también halló mutaciones similares del TDP-43 en dos casos esporádicos adicionales.

Sin embargo, sólo hallar un gen mutante en los individuos afectados no implica automáticamente que cause enfermedad. Lo que es necesario es probar que estas mutaciones induzcan una enfermedad neurológica parecida a la esclerosis lateral amiotrópica. Para responder a esta pregunta, el equipo expresó genes TDP-43 normales y mutantes en embriones de pollo.

“Para nuestra sorpresa, en 49 de los 49 embriones [que expresaron el mutante TDP-43]. las células de espina dorsal de los pollos murieron, mientras que si inyectábamos el gen [normal], no observamos ninguna muerte”, aseguró Shaw. “Esto nos dice que ese diminuto cambio en el gen es perjudicial. No se trata simplemente de una variación inocente, hay algo que hace la variación que es perjudicial para las células”.

“Me parece que es un hallazgo sumamente emocionante”, aseguró Lee, sobre todo a la luz de una publicación reciente en Annals of Neurology de otro caso de esclerosis amiotrópica lateral con una mutación en el TDP-43.

La Dra. Catherine Lomen-Hoerth, directora del Centro de esclerosis lateral amiotrópica de la Universidad de California en San Francisco, aseguró que los hallazgos podrían ayudar con la investigación sobre la enfermedad y con el desarrollo de medicamentos.

“Por mucho tiempo, sólo hemos contado con un solo buen modelo genético ratonil de la enfermedad”, dijo al referirse al modelo basado en el SOD1. “Yo creo que este descubrimiento nos brinda la posibilidad de hacer un modelo ratonil que podría ser muy útil para ayudar a entender tanto la ELA como la demencia lobular frontotemporal”.

Las dos enfermedades “podrían representar extremos opuestos de un espectro de la misma enfermedad”, explicó Lee.

La mayoría de los casos de ELA (con excepción de los causados por mutaciones del SOD1) exhiben acumulaciones del TDP-43, aseguró Shaw. Aún así, las mutaciones del gen parecen ser relativamente raras, al menos a partir de su prevalencia en el estudio actual. Los que estos hallazgos más recientes hacen es ofrecer “el primer enlace concreto” entre el TDP-43 y la patología de la enfermedad.

La situación es análoga a la enfermedad de Alzheimer, dijo, que se relaciona con la acumulación de proteína beta amiloidea. Aunque relativamente pocos casos de Alzheimer son causados por mutaciones en el gen de proteína amiloidea, el descubrimiento subrayó la función de la proteína en la patología de la enfermedad.

“Nos brinda una herramienta bioquímica para recapitular el proceso de enfermedad en los animales, para comenzar a desarrollar tratamientos”, aseguró Shaw. “Por eso, es una herramienta realmente crucial contra la enfermedad”.

HealthDay