TRH Dosis bajas: Los expertos responden

Participantes

1.  Dr. Alfonso Murillo-Uribe
Médico Gineco-Endocrinólogo, Jefe de la Clínica de Salud Postmenopáusica, Hospital Ángeles Lomas, Ciudad de México.
2.  Dr. José Tesone Lasman
Médico Ginecólogo Hospital Ángeles Lomas, Ciudad de México.
3.  Dr. Germán Barón
Ginecólogo-endocrinólogo. Profesor Universidad del Rosario. Jefe Departamento de Ginecología. Hospital Universitario La Samaritana.
4.  Dr. Eduardo Motta-Martínez
5.  Ginecólogo-endocrinólogo. Presidente de la Asociación Mexicana para Estudios de Climaterio.

Preguntas

1.  Teóricamente, ¿cuáles serían las dosis más bajas de estrógenos-progestágenos que pudieran utilizarse como TRH?
2.  Desde el punto de vista clínico, ¿qué respalda actualmente las dosis bajas como osteoprotectoras? ¿Hay evidencia de prevención de fracturas?
3.  ¿Serían las dosis bajas, ante los resultados del estudio HERS, potencialmente utilizables para prevención cardiovascular secundaria?
4.  ¿Será una indicación de las dosis bajas el inicio de TRH después de los 65-70 años de edad, o como dosis de mantenimiento en TRH a largo plazo?
5.  ¿Cuáles son las condiciones y el perfil del paciente ideal para usar TRH a dosis bajas?

Respuestas

1. Teóricamente, ¿cuáles serían las dosis más bajas de estrógenos-progestágenos que pudieran utilizarse como TRH?

Dr. Murillo, Dr. Tesone

La alternativa en utilizar dosis baja en terapia hormonal de reemplazo es la respuesta a la bajaadherencia terapéutica de las dosis tradicionales. Los efectos secundarios, entre ellos el sangrado o manchado uterino, así como otros efectos secundarios han obligado a la búsqueda de dosis más bajas. Los reportes a la fecha hablan de mejoría en algunos de los marcadores intermedios de riesgo cardiovascular y óseo. No hay aún estudios prospectivos que demuestren beneficio en las consecuencias finales como eventos coronarios (p.e. infartos) o fracturas por osteoporosis.

Las dosis bajas propuestas y en mayor o menor grado estudiadas se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Las dosis del 17 ß Estradiol transdérmico son menores (cuantificadas en microgramos) porque, al administrarlas por vía parenteral, se evita el primer paso hepático y se requiere de menos hormona para conseguir el efecto. Este proceso fisiológico evita que el hígado inhabilite un porcentaje de la sustancia activa. En el caso del etinilestradiol, la potencia biológica es mayor por lo que la bioequivalencia de la dosis habitual es compatible con 3 a 5 mcg para las dosis habituales utilizadas en TRH y no hay información con dosis menores para terapia hormonal de reemplazo con esta sustancia.

En el caso de los progestágenos existen autores que utilizan dosis baja de estrógenos con dosis habituales de progestágenos y existen algunos reportes donde se utilizan dosis menores, considerando un menor efecto endometrial asociado a la menor dosis estrogénica. Hay que recordar que la dosis de 1 mg de acetato de noretisterona por vía oral diariamente es la indicada para mantener el endometrio sin proliferación ante la asociación con dosis habituales de estrógenos. Aún la dosis convencional de acetato de medroxiprogesterona a 2.5 mg diarios con estrógenos conjugados 0.625 mg tiene porcentaje de hiperplasia endometrial al cabo de 12 meses.

•  Gambacciani M, Genazzani AR. Hormone replacement therapy: the benefits in tailoring regimen and dose. Maturitas 2001: 40; 195-201.
•  Brynhildsen J, Hammar M. Low dose transdermal estradiol/norethisterone acetate treatment over 2 year does not cause endometrial proliferation in postmenopausal women. Menopause 2002, 9 (2); 137-144.
•  Pickar JH, y Cols. Endometrial effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxiprogesterone acetate. Fertil Steril 2001, 76 (1), 25-31.

Dr. Motta

Se entiende por “dosis bajas de estrógenos” a dosis menores de las habitualmente utilizadas de esta hormona.

Para los estrógenos equinos conjugados las dosis menores de 0.625 se consideran dosis bajas. En el estudio HOPE las dosis utilizadas fueron 0.45 mg y 0.3 mg a dosis diaria.

Para el estradiol oral, dosis baja es 0.5 y 0.25 mg por día.

Para los parches o geles las dosis bajas son menores de 50 µg de 17 ß estradiol por día. Habitualmente, las preparaciones existentes en el mercado son de 25 µg.

En el caso de los progestágenos, los más utilizados son el acetato de medroxiprogesterona (AMP), acetato de noretindrona (NETA) y la progesterona micronizada.

Las dosis bajas de la AMP son 2.5 a 1.5 mg, NETA 2.5 mg y dosis menores de 100 mg para la progesterona micronizada.

Dr. Barón

Desde hace algunos años se vienen realizando trabajos con dosis más bajas, tanto de estrógenos como de gestágenos con el fin de lograr efectos benéficos, tratando de minimizar los riesgos asociados a la TRH. Es así como respecto a estrógenos se encuentran publicaciones que hacen referencia a 0.3 y 0.45 mg de estrógenos naturales conjugados, 1 mg de estradiol oral o 25 µg de estradiol transdérmico. En cuanto a los gestágenos, la dosis de 1,5 mg de acetato de medroxiprogesterona no ha logrado reducir en la totalidad de los casos la aparición de hiperplasia del endometrio. Si bien es cierto que la dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados muestra algún efecto sobre el perfil lipídico, éste no es tan marcado como el observado con la dosis de 0.45 mg.

De acuerdo al perfil de riesgo/beneficio de cada paciente, las dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados o su equivalente serían útiles. La menor dosis de gestágeno debe ser de 2.5 de acetato de medroxiprogesterona o su equivalente.

Dr. Barón

Desde hace algunos años se vienen realizando trabajos con dosis más bajas, tanto de estrógenos como de gestágenos con el fin de lograr efectos benéficos, tratando de minimizar los riesgos asociados a la TRH. Es así como respecto a estrógenos se encuentran publicaciones que hacen referencia a 0.3 y 0.45 mg de estrógenos naturales conjugados, 1 mg de estradiol oral o 25 µg de estradiol transdérmico. En cuanto a los gestágenos, la dosis de 1,5 mg de acetato de medroxiprogesterona no ha logrado reducir en la totalidad de los casos la aparición de hiperplasia del endometrio. Si bien es cierto que la dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados muestra algún efecto sobre el perfil lipídico, éste no es tan marcado como el observado con la dosis de 0.45 mg.

De acuerdo al perfil de riesgo/beneficio de cada paciente, las dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados o su equivalente serían útiles. La menor dosis de gestágeno debe ser de 2.5 de acetato de medroxiprogesterona o su equivalente.

2. Desde el punto de vista clínico que respalda actualmente las dosis bajas como osteoprotectoras. ¿Hay evidencia de prevención de fracturas?

Dr. Murillo, Dr. Tesone

La evidencia con las bajas dosis de estrógenos se asocia principalmente con la normalización de los índices de osteoformación y osteodestrucción en forma dependiente de la dosis. Los marcadores del remodelado óseo se mantienen o regresan la velocidad de pérdida ósea normal en mujeres peri y postmenopáusicas. Esto significa que existe evidencia del efecto antirresortivo asociado al estrógeno a baja dosis.

Por otra parte, estudios de otros marcadores intermedios como la densidad mineral ósea por densitometría indica que se mantiene la masa ósea en las mujeres que reciben TRH a dosis baja.

Sin embargo no existe evidencia de la prevención de fracturas con dosis bajas. Únicamente existe evidencia de que los estrógenos de baja potencia no reducen el riesgo de fractura. La fractura sería un punto final adecuado para evaluar el efecto sobre la osteoporosis de la TRH en dosis baja.

1.  Foo Hoe Loh y cols. The efficacy of two dosages of a continuous combined hormone replacement regimen. Maturitas 2002, 41, 123-131.
2.  Gambacciani M, y cols. Effects of low dose continuous combined conjugated estrogens and medroxiprogesterone acetate on menopausal symptoms, body weight, bone density and metabolism in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1180 _ 1185.
3.  Gass M y Cols. The effect of low-dose conjugated equine estrogens and cyclic MPA on bone density. Maturitas 2002; 41: 143-147.
4.  Michaelsson K y cols. Use of low potency estrogens does not reduce the risk of hip fracture. Bone 2002; 30 (4): 613-618.

Dr. Motta

Desde hace aproximadamente 20 años se han realizado trabajos de investigación con dosis menores a las habituales con respecto a la osteoprotección y en estos se ha demostrado que dosis bajas de estrógenos son efectivas para evitar la pérdida mineral ósea, tal como se demuestra en estas gráficas.

El uso de diferentes dosis de estrógenos equinos conjugados ha demostrado ser eficaz en mejorar la DMO, como se demostró en el estudio de Lindsay en 1984, notándose que a 24 meses de tratamiento la dosis de 0.30 mg de EEC era más eficaz que dosis más altas.

Cuando se asocia calcio a la terapia estrogénica los resultados aparentemente son mejores.

La terapia combinada continua es eficaz para evitar la descalcificación a largo plazo tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral.

El estudio HOPE demostró que la ganancia de densidad mineral era discretamente menor que con las dosis habituales, que es del 2%; sin embargo, no hubo pérdida por lo que se considera que las dosis bajas de estrógenos (solos o combinados) confieren osteoprotección y por ende prevención de fracturas.

Figura 1. Estudios publicados con dosis baja de TRE/TRH

Figura 2. Cambios en la DMO del metacarpo con eec 0.15 a 1.25 mg

Figura 3. Efecto del 17 b estradiol micronizado más calcio en la DMO de columna

Figura 4. Cambios en columna y cadera con dosis continua de EEC y MPA a dosis baja

Bibliografía

1. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA. 1995; 273: 199-208.
2. Adaptado de Walsh BW y col., JAMA 1998; 279: 1445-51
3. Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2001; 76: 13-24.
4. Adaptado de Moore, Br J Obstet Gynaecol 1999
5. Adaptado de Walsh BW y col., JAMA 1998; 279: 1445-51
6. Lindsay R, et al. Obstet Gynecol. 1984; 63: 759-763
8. Etinger B. Et al. Am J Obstet Gynecol. 1992. 166: 479-488
9. Mitzunuma H. et al. Maturitas, 1997; 27: 69-76

Dr. Barón

En la actualidad existen varios trabajos que soportan que estas dosis pueden ser útiles como protectoras óseas. Sin duda alguna el que más eco ha tenido es el estudio HOPE. Muchos de estos trabajos se han enfocado especialmente en la mujer mayor, mostrando su efecto benéfico. Considero que uno de los más significativos es aquel publicado por el grupo de Recker en Annuals of Internal Medicine de 1999, estudio de seguimiento a corto plazo con dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados; es un estudio controlado con placebo en el cual demuestra incremento de la masa ósea en columna, cuerpo total y cadera. Si bien es cierto que los trabajos realizados hasta la fecha se han centrado únicamente en el incremento de la masa ósea, aún carecemos de evidencia que corrobore su utilidad en la reducción del número de fracturas.

3. ¿Serían las dosis bajas, ante los resultados del estudio HERS, potencialmente utilizables para prevención cardiovascular secundaria?

Dr. Murillo, Dr. Tesone

Los beneficios sobre el perfil de lípidos son dependientes de la dosis de estrógenos empleada. Esto significa que entre menos dosis se administre el cambio favorable en el perfil de lípidos es menor.

Diversos estudios también han demostrado el efecto negativo que existe sobre el tromboembolismo asociado al uso de TRH que aún no han sido confirmados en el seguimiento limitado de los grupos de TRH a dosis baja.

En vista de los resultados del seguimiento del estudio HERS (HERS II) recientemente publicado, así como los hallazgos del estudio WHI en este momento no podemos promover a la terapia hormonal de reemplazo como alternativa para la cardioprevención primaria o secundaria.

•  Suzanne W. Fletcher, Failure of Estrogen plus progestin therapy for prevention, JAMA, 2002; 288 (3) 366-368.
•  Diana B Petitti, Hormonal Repleacement therapy for prevention, JAMA, 2002; 288 (1) 99-101.
•  Deborah Grady y cols, Cardiovascular Disease Outcomes during 6.8 years of hormone replacement study follow-up (HERS II), JAMA 2002, 288 (1) 49-57.
•  Writing group for the WHI Investigatores, Risk and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. JAMA, 2002, Vol 288 (3); 321-333.

Dr. Motta

Tenemos evidencia clara de que los estrógenos modifican el perfil de lípidos, como se demostró en el estudio PEPI (a dosis habituales). (Fig. 5)

Figura 5. Efectos de TRE/THR en Lípidos

The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA. 1995; 273: 199-208. Adaptado de Walsh BW y col., JAMA 1998; 279:1445-51

El Estudio HOPE demostró lo mismo. (Fig. 6 y Fig. 7)

Figura 6. Impacto de las Dosis Bajas de THR sobre los Lípidos

Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2001;76:13-24 Adaptado de Moore, Br J Obstet Gynaecol 1999. Adaptado de Walsh BW y col., JAMA 1998;279:1445-51

Figura 7. Estudio HOPE Lp (a)

•  Se observaron cambios benéficos en fibrinógeno y PAI-1 con las dosis bajas de ECE solos y de la combinación ECE/MPA.
•  Después de 1 año, la mejoría en las mediciones de coagulación y fibrinolíticas fueron similares en mujeres tratadas con ECE 0.45/MPA 1.5 y ECE 0.625/MPA 2.5.
•  Se observaron cambios mínimos en glucosa e insulina después de 1 año de tratamiento con cualquier régimen de ECE solos o ECE/MPA.

Existen muchos estudios en la literatura que han comprobado que la THR a dosis bajas disminuye la posibilidad de eventos cardio-vasculares, aun cuando el estudio HERS demostró lo contrario en el primer año de tratamiento; sin embargo, hay que tomar en cuenta el tipo de estrógeno y progestágeno utilizado y sobre todo a dosis habituales.

El uso de estrógenos a dosis baja tiene valor incalculable ya que tiene un efecto mínimo sobre la estimulación de los factores de coagulación, proteína C reactiva y otros factores proinflamatorios.

Dr. Barón

Seguramente gran parte de la respuesta, no sólo en cuanto a protección secundaria, sino también en prevención primaria puede estar en las dosis bajas de TRH. Pienso que abren una gran opción, especialmente para aquella mujer mayor de 65 años.

4. ¿Será una indicación de las dosis bajas el inicio de TRH después de los 65-70 años de edad, o como dosis de mantenimiento en TRH a largo plazo?

Dr. Murillo, Dr. Tesone

Tradicionalmente hemos sido reticentes a iniciar THR en mujeres mayores de 65 años por el grado de abandono de la prescripción como consecuencia de los efectos espontáneos y en este momento la única posibilidad de iniciar una terapia de baja dosis en estas mujeres seria para el tratamiento de síntomas o la prevención de fracturas por osteoporosis por periodos no mayores de cuatro años.

No hay evidencia sobre dosis de mantenimiento a largo plazo con TRH a dosis bajas y particularmente después de los hallazgos reportados por el WHI con la TRH convencional debemos ser muy cautos en la prescripción de estrógenos con progestinas por plazos mayores de 4 años. Sin embargo no podemos negar que es posible mejorar la adherencia terapéutica si los efectos secundarios son menores y tentativamente mejoraríamos los efectos a largo plazo de la TRH.

•  Writing group for the WHI Investigatores, Risk and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. JAMA, 2002, Vol 288 (3); 321-333.
•  Gambacciani M, Genazzani AR. Hormone replacement therapy: the benefits in tailoring regimen and dose. Maturitas 2001: 40; 195-201.

Dr. Motta

Después de los 65-70 años de edad la THR tendría poca utilidad sobre todo si la paciente a tratar tiene más de 15 años de haber presentado la menopausia. En estos casos se tendrá que valorar que es lo que intentamos modificar para prevenir o curar alguna alteración asociada al hipoestrogenismo; sin embargo hay que recordar que a esta edad los cambios que han sufrido tanto el hueso como el aparato cardio-vascular son irreversibles y peor aún, probablemente la paciente presente alguna enfermedad crónico-degenerativa, común en esta época de la vida, por lo que el tratamiento será con medicamentos específicos de acuerdo a la alteración existente.

En caso de que la paciente desde la aparición de la menopausia ha estado bajo tratamiento hormonal, el cambiar a una dosis baja tiene grandes beneficios ya que estaremos logrando mantener en buenas condiciones de salud a la paciente, evitando los efectos secundarios comunes de las dosis de THR habitual.

Es muy importante recordar que la THR, independiente de su vía de administración no es el tratamiento específico de problemas cardio-vasculares o de osteoporosis, sino que es un coadyuvante del tratamiento específico para ese tipo de problemas. Por otro lado es necesario hacer entender a la paciente que el modificar hábitos de vida forma parte del tratamiento para conservar la salud.

Dr. Barón

Uno de los interrogantes que se plantea en la actualidad con la TRH es la posibilidad de efectos indeseables cuando se utiliza a largo plazo. Es posible que en un futuro próximo se plantee la posibilidad de utilizar las dosis consideradas como “estándar” en los primeros años de la menopausia, especialmente pensando en el alivio de la gran cantidad de síntomas que exhiben estas mujeres. Una vez controlado este fenómeno, se podría pensar en la reducción de la dosis con el fin de lograr efectos preventivos a largo plazo, buscando minimizar los posibles riesgos.

En la mujer mayor veo las dosis bajas de TRH como una excelente opción. Estudios recientes como el HERS han mostrado que incluso mujeres que sobrepasan los 65 años pueden tener síntomas que alteran su calidad de vida. Para este grupo de edad las dosisbajas pueden ser muy útiles, sencillamente pensando en que ellas deben necesitar concentraciones más bajas de hormonas que aquella mujer recientemente posmenopáusica.

5. ¿Cuáles son las condiciones y el perfil del paciente ideal para usar TRH a dosis bajas?.

Dr. Murillo, Dr. Tesone

La eficacia en el control de los síntomas climatéricos aumenta el número de opciones terapéuticas en mujeres que consideran iniciar TRH. La paciente sintomática que inicia terapia de reemplazo hormonal puede ser una de las candidatas ideales siempre y cuando responda con mejoría sintomatológica.

Otra candidata ideal es aquella mujer en quien las dosis habituales han aliviado los síntomas del climaterio pero ha presentado efectos secundarios como mastalgia o sangrado uterino anormal como consecuencia de la TRH. Estas mujeres se beneficiarían por la baja frecuencia de estos efectos secundarios con la TRH de dosis baja.

El tercer grupo en que se podría encontrar beneficio es aquel de mujeres de mayor edad en quienes se evalúa una mejoría por un plazo de 4 años de TRH pero se quiere evitar los problemas de sangrado. En estas mujeres, la TRH de bajas dosis, que se asocia con una mayor frecuencia de amenorrea puede representar un beneficio adicional.

•  Utian WH y Cols. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogenos and medroxyprogesterone acetate. Fert Steril 2001: 75 (6) 1065-1079.
•  Foo Hoe Loh y cols. The efficacy of two dosages of a continuous combined hormone replacement regimen. Maturitas 2002, 41, 123-131.
•  Pickar JH, y Cols. Endometrial effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxiprogesterone acetate. Fertil Steril 2001, 76 (1), 25-31.

Dr. Motta

En términos generales cualquier paciente es candidata a uso de THR a dosis baja, sobre todo en las pacientes posmenopáusicas. No se debe usar en pacientes que presenten contraindicaciones (ya conocidas perfectamente) para el uso de estrógenos.

Dr. Barón

Aunque no es tan grande el número de estudios que en la actualidad respalda el uso de las dosis bajas de TRH, la situación ideal para su aplicación estaría resumida en 3 tópicos:

•  Mujeres con escasa sintomatología en las cuales se desea utilizar como prevención primaria.
•  Seguimiento de la TRH a largo plazo.
•  Comienzo de tratamiento en mujeres mayores de 65 años.