Estudio Hers II

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Debido a la importancia de esta investigación y al impacto en el medio, presentamos un resumen de este artículo y los comentarios de 7 expertos convocados por la NAMS para poner en perspectiva el tema.

La continuación del estudio HERS encuentra que no hay extensión de los beneficios Cardiovasculares con el uso de la terapia hormonal cuando se usa por largo tiempo 

Grady D, Herrington D, Bittner V, ET AL, for the Hers Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 1. Cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;287

Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, ET AL, for the Hers Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 2. Non-cardiovascular out comes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;287

Estos dos artículos reportan los resultados de la extensión del estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), un estudio randomizado, controlado con placebo de el efecto de la terapia de reemplazo hormonal, TRH, sobre los eventos de enfermedad cardiaca coronaria, ECC, en mujeres postmenopáusicas con enfermedad cardiovascular documentada con una duración promedio de 4.1 años. Esta extensión del HERS, llamada el HERS II, fue un estudio abierto con un seguimiento promedio de 2.7 años (promedio total de 6.8 años). Un total de 2.321 (93%) de los 2.763 mujeres postmenopáusicas del HERS aceptaron continuar. De las mujeres randomizadas asignadas a TRH en el 86% permanecieron en TRH; la mayoría permaneció en el régimen de TRH ( 0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados, EEC, mas 2.5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona, AMP. Al final del estudio, el porcentaje de mujeres con al menos 80% de adherencia con el régimen de TRH bajó a 81% al año y a 45% al final del estudio; 8% de las que recibieron placebo y que se cambiaron a TRH permanecieron adherentes a la terapia.

La parte I del estudio reporta los resultados cardiovasculares. Una pregunta inicial fue si la baja tasa de eventos CV vistos en el grupo de TRH durante los años 3 a 5 del HERS continuaría. Cuando se comparó con las receptoras de placebo, no hubo un efecto global sobre los eventos CV de la TRH ni primarios ni secundarios. Durante los años 5 a 8, el RR para eventos CV entre las usuarias de TRH estuvo entre 1.09 y 0.99, respectivamente. El RR general durante el HERS II fue de 1.0. Las tasas para eventos secundarios tampoco variaron significativamente entre los grupos. El ajuste de los datos no cambia sustantivamente los resultados.

La parte II reporta los resultados no cardiovasculares, incluyendo tasas de eventos tromboembólicos, cirugía del tracto biliar, cáncer, fracturas y mortalidad total. Comparado con el grupo placebo, las usuarias de TRH tuvieron un aumento significativo de tromboembolismo venoso, TEV, (RR 2.08 total) y cirugía del tracto biliar (RR 1.48, total). Para cáncer el riesgo fue de 1.19 (95 IC, 0.95-1.50) y para cualquier fractura, el riesgo fue de 1.04.

Comentario 1

Wulf H Utian, MD, PhD
NAMS Executive Director

Dada la enorme discusión y controversia que generó el primer informe del estudio HERS, la publicación de los datos de la continuación ó HERS II ha sido hecha con mucha anticipación. Mi impresión inicial de los nuevos datos no es positiva, tal vez porque esperaba mucho más. Uds. dirán que el estudio original tuvo el suficiente poder para probar el objetivo primario de posteriores problemas cardiovasculares y el resultado en mujeres con ECV preexistente significativa en los grupos de placebo o TRH. El estudio HERS I difícilmente alcanzó ese poder.

El HERS II fue un estudio abierto de continuación del HERS. Desafortunadamente, sólo el 45% de las mujeres en el grupo de TRH fueron adherentes hasta el final del mismo y 8% de las que recibían placebo siguieron tomando TRH, lo que nos da el dato de que un tercio de la población inicial del estudio permaneció intacta para comparación por los 6 años. Esto permite alguna discusión sobre el objetivo final de resultado cardiovascular, pero en mi opinión, no permite comentarios de ninguno de los factores secundarios por los que el estudio no tiene poder estadístico.

El segundo artículo describe los resultados de enfermedades no cardiovasculares, aunque tengo algunas dudas acerca de si debió ser aceptado para publicación, dado el bajo poder para dar datos válidos. De cualquier manera, estoy seguro que los medios van a hacer un escándalo de estas publicaciones. Los clínicos deben leer el artículo original críticamente y considerar las siguientes opiniones expertas para hacerse una idea de la validez o debilidad del HERS II

Comentario 2

Rogerio A. Lobo, MD Chair, Department of Obstetrics and Gynecology Columbia Presbyterian Medical Center New York, NY

Los resultados del HERS II sugieren la falta de beneficio de los EEC mas el AMP en la prevención secundaria de ECV. Los clínicos necesitan tener en perspectiva que este ensayo solamente provee información acerca de este particular régimen de TRH en mujeres mayores quienes tenían un significativo ECV y otras morbilidades. Sin embargo hay preocupación relacionada con el bajo poder del estudio y la inesperada baja tasa de eventos en el grupo placebo. Los mismos autores sugieren que el aumento observado en los eventos CV en el primer año puede ser debido al azar. Muy preocupante es el hecho de que el uso de medicación concomitante fue extremadamente alta en general, y el uso de estatinas fue significativamente más alta en el grupo placebo durante el tiempo del estudio. Otro factor importante es la adherencia a la terapia. La tasa de adherencia en el grupo de TRH fue sólo del 45%, y en el último año del ensayo, la adherencia fue confirmada por informe telefónico. La verdadera tasa de adherencia parece aún ser menor. Además, nunca se tomaron muestras de sangre para medir la adherencia.

En el artículo que reporta las enfermedades no cardiovasculares en el HERS II, la palabra “probable” en todo el documento aparece muy frecuentemente. En el grupo de TRH se presentaron más fracturas de cadera que en el grupo placebo, lo cual no es biológicamente probable. Además que este es un dato puramente resultado del azar y de bajo poder, esos datos refuerzan la baja tasa de adherencia en el grupo de TRH. También el grupo placebo tenía una tasa mayor del uso de estatinas, las cuales se sabe tienen un efecto positivo sobre la densidad ósea.

Un hallazgo adicional en este informe fue que el riesgo de trombosis venosa con TRH disminuye después del segundo año del estudio el cual es consistente con otros estudios observacionales. Lo más probable es que las mujeres que usan por periodos largos la TRH no continúen teniendo un aumento del riesgo de trombosis venosa.

Comentario 3

Robert Lindsay MD, PhD
Professor of Medicine,
Columbia University
Chief, Internal Medicine,
Helen Hayes Hospital
West Haverstraw, NY

El HERS II, un estudio observacional, continuación del HERS, se pensó para determinar si la tendencia benéfica vista en los años 4-5 del estudio se prolongaba en el tiempo. Después de un total de 6.8 años, los autores concluyen que no hay beneficio cardiovascular. Puesto que este es un estudio observacional, no es sorprendente que el 55% de los participantes en él descontinuaran la medicación durante el periodo observacional, lo cual podría dar resultados confusos. En el artículo adicional se discuten los resultados no cardiovasculares, y se notó un aumento del riesgo de trombosis profunda y cirugía del tracto biliar. Curiosamente, hubo un riesgo elevado de fracturas de cadera con el uso TRH que casi alcanza significación estadística (p 0.06), un hallazgo que los autores atribuyen al azar.

Es de anotar que muy pocas de las conclusiones son estadísticamente significativas, lo cual deja más preguntas que respuestas. Posiblemente la pregunta clínica más relevante es la hipótesis detrás del estudio original. Si las hormonas se piensa protegen contra la ECV, seguramente toda la biología (de la cual hay amplia literatura, y mucha de ella precedió el diseño del HERS) nos llevaría a la conclusión que debería ser efectiva en la prevención y no tan benéfica en mujeres con enfermedad cardiaca establecida.

El pequeño número de enfermedades en otras áreas revela el problema de combinar muchos objetivos. Como éste y otros estudios han demostrado, para conducir un estudio adecuadamente, el diseño debe ser determinado por el objetivo de interés primario, puesto que muchos objetivos llevan a confusión y desarreglos. Los planificadores, diseñadores y analistas de ensayos clínicos deberían recordar bien el principio KISS.

Comentario 4

David F. Archer, MD
Director, Clinical Research Center
The Jones Institute for Reproductive Medicine
Eastern Virginia Medical School
Norfolk, VA

El estudio HERS ha creado mucha controversia y ha causado una re-evaluación de la filosofía de la TRH en la mujer posmenopáusica. Los datos de la extensión del HERS aseguran que no hay diferencia en la mortalidad general por ECV en los dos grupos de mujeres que han envejecido más durante el periodo de la extensión. No se continuó encontrando beneficio en este grupo basado en eventos cardio o cerebro vasculares. Estos datos respaldan la hipótesis que la TRH no es el tratamiento para mujeres mayores con ECV establecida. Los datos también indican que la TRH, si está indicada, se puede usar con seguridad en mujeres mayores con enfermedad arterial coronaria. Otros ensayos han mostrado que el estradiol no aumenta el riesgo de apoplejía cerebral recurrente en mujeres mayores que han sufrido recientemente un evento cerebral.

Con relación a los eventos no cardiovasculares, este trabajo indica que la incidencia de trombo embolismo venoso, TEV, no es diferente entre el placebo y la TRH. Los datos indican que después del primer año de TRH, la incidencia de trombosis venosa profunda, no es diferente. Solamente cuando los autores examinan todos los datos de los 6.8 años, encuentran una significancia estadística con TRH. La razón para este aumento solamente con el primer año de uso se desconoce, pero la continuación de la TRH no indica un incremento del riesgo anual.

Estos dos artículos informan sobre el uso de una extensión del HERS para evaluar riesgos posteriores de la TRH en mujeres con ECV establecida. A la luz de nueva información del potencial de los factores genéticos como modificadores de la respuesta individual a la TRH, es interesante especular que la TRH en este contexto no significativamente aumenta o disminuye los resultados finales en esta población. Aunque es aparente que la TRH no es el tratamiento para la ECV establecida, puede haber otros efectos significativos que no han sido establecidos en las mujeres mayores.

El significativo aumento de HDL reportado en mujeres con un polimorfismo de los receptores estrogénicos, es un ejemplo. La incidencia de polimorfismo genético y la relación de cómo estos cambios pueden determinar una reacción individual a una medicación, apenas se está comenzando a explorar. Aunque los hallazgos de los estudios en curso son negativos para el tratamiento de ECV establecida con TRH, el futuro puede ser diferente.

Comentario 5

Sandra J. Lewis, MD
Clinical Associate Professor of Medicine
Oregon Health Sciences University
Director of Research and Prevention
Portland Cardiovascular Institute
Portland, OR

Este estudio apoya la recomendación que la mujeres con enfermedad cardiaca coronaria, ECC, no deben iniciar TRH para la prevención de la ECV. Por otra parte la población del HERS no tiene en cuenta el bajo uso de tratamientos para prevención secundaria en mujeres a riesgo cardiovascular, tales como la terapia reductora de los lípidos con estatinas. Estudios en curso como el Womens Health Inititive (WHI) nos proporcionará datos sobre prevención primaria de eventos CV con el tratamiento hormonal. Por ahora la decisión del uso de TRH debe basarse en las indicaciones respaldadas por datos de estudios prospectivos y randomizados.

Comentario 6

Michael McClung, MD
Director, Oregon Osteoporosis Center
Portland, OR

La observación más importante sobre este estudio de continuación del HERS fue que el riesgo CV no disminuye con el uso continuado de estrógenos. Los efectos sobre puntos secundarios como la enfermedad tromboembólica y los cálculos biliares son consistentes con los resultados de estudios observacionales. No se notó efecto sobre la tasa de fracturas, pero esto tiene poca relevancia clínica. La mayoría de los sujetos no tenían osteoporosis y tenían un bajo riesgo de fractura. Para una evaluación adecuada de los efectos de la TRH sobre el riesgo de fracturas de cadera, se necesita un estudio prospectivo en mujeres con riesgo de fractura de cadera.

Comentario 7

George I. Gorodeski, MD, PhD
Professor of Reproductive Biology, and Physiology and Biophysics
Case Western Reserve University School of Medicine
University Hospitals of Cleveland
Department of Obstetrics
and Gynecology
Cleveland, OH

El objetivo del estudio HERS fue determinar el efecto de la TRH sobre la ECV en mujeres postmenopáusicas, usando la metodología experimental de los ensayos clínicos prospectivos randomizados, en contraste con los estudios previos que aplicaban el análisis retrospectivo o análisis de cohorte. El argumento fue que la metodología apropiada podría darnos datos “reales”. El estudio HERS reveló que la TRH iniciada a una edad mayor en mujeres con ECV previa no mejoraba el pronóstico CV, y de hecho lo agravaba introduciendo nuevos problemas relacionados con coagulopatías (p. ej trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar). Esta continuación de los pacientes del HERS original confirma las conclusiones iniciales de que la TRH en mujeres postmenopáusicas con ECV no está indicada debido a la falta de un efecto benéfico y al aumento del riesgo de un problema relacionado con coagulopatía.

Estos dos artículos, también como el artículo original del HERS, plantean el dilema al contradecir los datos previos de los estudios de cohorte retrospectivos, y los datos experimentales en modelos animales e in vitro. Lo preocupante es que el HERS no confirma datos mecanísticos relacionados con los efectos de TRH sobre el sistema cardiovascular. Una respuesta simple es que los efectos en la mujer in vivo son más complejos que en el “tubo de ensayo”. Sin embargo, un análisis cuidadoso de la metodología del HERS, también como la aparición reciente de grandes estudios prospectivos no relacionados, cuestiona la validez del los resultados del HERS en una “verdadera” situación in vivo. Aún un estudio bien diseñado, prospectivo, randomizado puede dar resultados conflictivos. Por ejemplo, dos estudios a grande escala, prospectivos, randomizados, bien controlados, el NSABP-1 y el Royal Marsden Hospital llegan a conclusiones totalmente diferentes con relación a si el tamoxifen puede prevenir el cáncer de mama. Como el HERS está basado en una población de estudio original, sus resultados deben ser considerados a lo mejor como preliminares. De igual importancia son la deficiencias en la metodología del HERS por la mayoría de la cuales existe la posibilidad que los hallazgos positivos son el resultado de pequeños números de indicadores y problemas de randomización.

Los resultados del HERS II mostraron que las mujeres con TRH tenían un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas, lo cual está en contraposición con el conocimiento corriente, también basado en estudios a gran escala, prospectivos randomizados y bien controlados, algunos hechos por los mismos investigadores del HERS. Esto genera la pregunta sobre la validez de los pacientes del HERS como una cohorte representativa. Esto último está respaldado por la posibilidad de que el HERS incluye un mayor número, que el usual, de mujeres con tendencia genética de condiciones de hipercoagulabilidad. En el HERS II, las mujeres en el grupo placebo, usaron estatinas con más frecuencia, sugiriendo que los efectos benéficos de los estrógenos pueden haberse diluido. Por último, la tendencia en el tiempo de HERS II, sugiere que la TRH no aumenta los beneficios, quizás a través de mejorar el perfil lipídico, que comienza a ser aparente a los 4 años de tratamiento. Ésto corresponde a los estudios mecanísticos que muestran que el papel protector de los estrógenos sobre la pared vascular requiere de 3 a 5 años de terapia.

Colectivamente, el HERS revela que mujeres postmenopáusicas mayores no son las mejores candidatas para TRH, y deben ser tamizadas para condiciones de hipercoagulabilidad. Sin embargo, todavía no se puede juzgar el papel de la TRE/TRH en la prevención primaria y secundaria del sistema CV en las mujeres postmenopáusicas.