Prolactinomas

Su prevalencia es variable de acuerdo con las diferentes investigaciones; algunos afirman que es alrededor del 40% de los tumores hipofisarios. Los microadenomas son más frecuentes en mujeres y los macroadenomas en hombres. Por otra parte, el craneofaringioma es más frecuente en los adolescentes y el meningioma en adultos. Aunque raramente son hereditarios, pueden formar parte de la neoplasia endocrina múltiple (MEN1). Se considera que cerca del 10% de la población adulta puede tener incidentalomas. 5,15,16,21,22

La prevalencia de adenomas hipofisarios en estudios individuales se estima en 1 a 40% en estudios de imagen y en 1 a 35% en estudios post mortem. Deben ser investigados los prolactinomas. En caso de ausencia de historia a medicamentos que induzcan la hiperprolactinemia.

Existe hiperprolactinemia con niveles moderadamente elevados (<100 ng/mL) en adenomas no funcionantes o seudoprolactinomas, secundarios a la compresión del tallo hipofisiario. Como un efecto de la pérdida de la acción inhibitoria de la dopamina, por alteración vascular a nivel del tallo hipofisiario (efecto hook o gancho).3,5,9

En pacientes con microadenomas intraselares no se necesita valorar el campo visual, ni la función hipofisaria, excepto cuandocontinúa el hipogonadismo luego de la normalización de los niveles séricos de PRL. En pacientes con macroadenomas se recomienda evaluación global adenohipofisaria (TSH, FSH, LH, PRL, ACTH e IGF-1- medición indirecta de GH).

Además, si el tumor tiene contacto con el quiasma óptico o lo comprime, se recomienda valoración neuro-oftálmica completa: agudeza visual, campimetría computarizada, motilidad ocular extrínseca, estudio de pupilas y fondo de ojo, realizar tomografía de coherencia óptica siempre que sea posible. Ya que permite establecer no solo el compromiso de la vía óptica, sino también su potencial reversibilidad.16

Estudio genético:

No existen aún evidencias del potencial impacto de esta información sobre el manejo y el pronóstico de la enfermedad.16

Utilidad de los estudios de imagen en pacientes con hiperprolactinemia

 Los estudios de neuroimagen deben realizarse ante cualquier grado de hiperprolactinemia no explicada. Con la finalidad de descartar una lesión en la región hipotálamo-hipofisaria.

Es necesario investigar síntomas compresivos como la cefalea fronto-nasal, compresión del quiasma óptico por pérdida de la visión periférica y datos de disfunción hipofisaria con relación a tumor hipofisario.12

La campimetría

se efectúa en pacientes con tumor mayor de 10 mm (macroprolactinoma), u otros tumores hipofisiarios mixtos que secretan ACTH e IGF1. La campimetría macroscópica en el consultorio positiva o dudosa es una indicación inmediata de RMN con el fin de descartar compromiso a nivel del quiasma óptico.

La resonancia nuclear magnética (RMN) 

contrastada con gadolinio, dirigido a la hipófisis, con cortes finos del área selar de 2 a 3 mm, proporciona detalles anatómicos más precisos. Permite medir el tamaño del tumor y su relación con el quiasma óptico y los senos cavernosos.

En la actualidad es el estudio de imagen de elección.

La RMN es útil para el seguimiento de pacientes con macroprolactinoma tratados con agonistas dopaminérgicos o después de cirugía donde muestra la reducción del tamaño tumoral, hemorragia intratumoral, compromiso del quiasma intraselar, invaginación de nervios ópticos y silla turca vacía.

Tomografía axial computarizada (TAC).

 Está indicada para evaluar calcificaciones en tejidos blandos, compromiso y anatomía ósea, quirúrgicamente relevante, o cuando la RMN está contraindicada en pacientes con marcapasos e implantes metálicos en el cerebro.

Rayos X de silla turca.

Se utilizan solo en lugares de escasos recursos, debido a que dan muchos resultados falsos positivos y negativos.

Tratamiento

 El objetivo del tratamiento médico es normalizar las concentraciones de PRL, recuperar la función gonadal y sexual. Evitar el riesgo de osteoporosis que no necesariamente se restaura con las normalizaciones de los niveles de PRL.

En la hiperprolactinemia tumoral es fundamental controlar el crecimiento del prolactinoma y evitar complicaciones a distancia. Dado que los microprolactinomas raramente crecen. Los pacientes asintomáticos con microprolactinomas no precisan forzosamente tratamiento.

Por tanto, sugerimos tratarlos solo si tienen manifestaciones clínicas.16

La terapia con agonistas dopaminérgicos es el tratamiento de elección inicial en todas las pacientes con hiperprolactinemia y en especial con prolactinomas. Si el objetivo de la paciente con hiperprolactinemia idiopática o microadenoma no es el embarazo, se tratan con terapia hormonal de reemplazo, sin dopaminérgicos, y los niveles de PRL y el crecimiento tumoral son monitoreados periódicamente.

De igual maneras, si la paciente desea ser tratada, pero no tiene interés de embarazarse, se le debe orientar sobre la necesidad de la anticoncepción, debido a que con el tratamiento las pacientes tienen ciclos regulares ovulatorios en un 90%. Si el objetivo es el embarazo, una vez se logra el nivel normal de PRL, se monitoriza la ovulación o se inician ciclos con inductores de la ovulación si no se documenta ovulación con el tratamiento de la hiperprolactinemia.

Agonistas dopaminérgicos:

Las acciónes de los agonistas dopaminérgicos son 1) restaurar o al menos disminuir las concentraciones anormales de PRL, 2) restaurar la función gonadal en pacientes con infertilidad, galactorrea o hipogonadismo , 3) promover la reducción del tumor en más del 50%, en el 80 al 90% de los pacientes, 4) restablecer la función gonadal en mujeres con microadenomas o macroadenomas que secretan PRL, 5) evitar o aliviar los síntomas neurológicos (principalmente la compresión del quiasma óptico), 6) evitar las recurrencias y 7) prevención de la pérdida ósea secundaria al hipogonadismo.

Efectos adversos

Gastrointestinales (los más frecuentes):

Náuseas, vómitos, estreñimiento, reflujo, dispepsia.

Neurológicos:

Cefalea, mareo, disquinesias y confusión, fístula de líquido cefalorraquídeo:

posible complicación del tratamiento quirúrgico de los adenomas de gran tamaño.

Cardiovasculares:

Hipotensión postural, síncope y arritmias.

Otros:

Edema de miembros inferiores, sequedad de boca, calambres musculares, psicosis y manía.

Casos raros:

Fibrosis retroperitoneal, pulmonar y pericárdica 2-3%. Se ha atribuido al uso continuado de agonistas dopaminérgicos el riesgo de valvulopatías, pero no hay evidencia de que las dosis utilizadas para el tratamiento de las prolactinomas incrementen este riesgo.12,16,21,23

Inicialmente se utilizó la bromocriptina, medicamento que actúa sobre los receptores D1 y D2, en presentación 2,5 mg y administrando un comprimido/día hasta cada 8 horas, hasta alcanzar los efectos deseados. Debido a sus efectos secundarios, ha sido relegada a un segundo plano.

La cabergolina es en la actualidad el fármaco de elección para tratar pacientes con hiperprolactinemia:

Es un potente agonista del receptor de dopamina D2 y 5 HT2. Se utiliza en dosis inicial de 0,25 a 0,5 mg una a dos veces a la semana y se incrementa semanalmente hasta conseguir concentraciones ideales de PRL.

Con una media de 0,5 a 1 mg/semana, su efecto máximo es a las 48 horas, en tanto que para la bromocriptina es de 6 horas. La duración del efecto de la cabergolina es de 14 días en pacientes con hiperprolactinemia y solo 9 días en voluntarios sanos. La dosis aconsejada del tratamiento de la hiperprolactinemia con cabergolina es incrementarla cada mes hasta que las cifras de PRL sérica se normalicen.

Nuestra experiencia es incrementar la dosis cada semana y hacer determinaciones seriadas de PRL semanal hasta llegar al objetivo de alrededor de 20 a 25 ng/mL, lo que hace que sea un procedimiento más rápido y menos costoso.

La dosis promedio para microprolactinomas es de 0,5 mg/semana y para macroprolactinomas es de 1 mg/semana. Las pacientes con esta terapia normalizaron la PRL entre 82 y 90%, menstruación 41,9%, ovularon 39,5% durante 2 años. Si bien en algunos pacientes se logra suspender el tratamiento. La mayoría de ellos requiere periodos mayores. La cabergolina normaliza los niveles de PRL en un 92% de pacientes con hiperprolactinemia idiopática y microprolactinoma (n = 244) y en 77% pacientes con macroprolactinoma (n = 181).

Tratamiento farmacológico de los prolactinomas:

 Toda paciente con micro y macroprolactinoma hipofisario requieren tratamiento farmacológico, preferiblemente con cabergolina administrada por largo tiempo, 2 a 3 años, en dosis bajas (0,5 a 3 mg una o dos veces por semana). Normaliza la PRL en 75 a 90% de los pacientes con micro o macroprolactinomas e induce la contracción del tumor en 60 a 80% de los pacientes con microprolactinomas y 50 a 70% de los pacientes con macroprolactinomas, con una disminución promedio en volumen tumoral de 72 a 92%.9,21,24

Monitorización del tratamiento:

Las recomendaciones generales deben adaptarse a la agresividad de la enfermedad, de modo que los macroprolactinomas invasivos requieren un seguimiento estrecho, incluso semanal, de PRL sérica, y los microprolactinomas pueden ser seguidos con una periodicidad de tiempo mayor: al mes de iniciar el tratamiento y después periódicamente (en función de la respuesta) para ajuste de dosis.5

El seguimento con Resonancia nuclear magnética:

Se aconseja hacerla a los 3 meses de iniciado el tratamiento en el caso del macroadenoma. No está establecido que sea necesaria en el caso del microprolactinoma. A menos que aumente la PRL o aparezcan nuevos síntomas. Después, control anual en el caso de los macroadenomas.

Los seguimientos con:

1. Campimetría: Valoración inicial en macroadenomas, evaluar el riesgo de compresión del quiasma óptico, y después según su evolución.
2. Densitometría: Inicial si existe historia de hipogonadismo y después valorar su repetición si la densitometría estaba comprometida.
3. Función hipofisaria: En macroadenomas al inicio del diagnóstico y después según la evolución. También se valorará en los microadenomas la función gonadal al inicio y luego de acuerdo a la recuperación esperada ; si no se recupera, se debe evaluar los niveles de PRL con miras a ajustar la dosis.16

(Lea También: Hiperprolactinemia y Embarazo )

Cirugía transesfenoidal 

La cirugía está indicada cuando el tratamiento con agonistas dopaminérgicos no disminuye las concentraciones de PRL o el tamaño de los macroadenomas en más del 50%. En caso de microadenomas, solo una minoría de pacientes requiere cirugía. La cirugía suele limitarse a casos sin respuesta al tratamiento farmacológico, resistencia y con manifestaciones clínicas persistentes.

Concentraciones de PRL prequirúrgicas superiores a 200 ng/L disminuyen el porcentaje de curación. Tanto en micro como en macroadenomas.25

Se recomienda que antes de la concepción se logre la normalización de las concentraciones de PRL y el tamaño tumoral sea menor de 10 mm.

La cirugía está indicada cuando:1) el tratamiento médico es parcial o completamente ineficaz por intolerancia y/o resistencia a la terapia con agonistas de la dopamina (ocurre en el 10% de las pacientes); 2) hay macroadenomas quísticos que no responden al tratamiento con agonistas dopaminérgicos; 3) existe un aumento del tamaño del tumor a pesar de la terapia médica; 4) se produce apoplejía hipofisaria con síntomas de daño neurológico; 5) hay compresión del quiasma opersistente; 6) ocurre fuga de líquido cefalorraquídeo durante la administración de agonistas de la dopamina.9

La cirugía restablece la concentración de PRL en 85 a 90% de los pacientes con microprolactinomas y 18 a 80% de los pacientes con macroprolactinomas.

La cirugía sola en pacientes con macroprolactinomas con extensión paraselar requiere tratamiento médico previo con el fin de reducir el tamaño tumoral, facilitar la resección quirúrgica y evitar mayores complicaciones. El éxito de la cirugía se basa en el tamaño del tumor, el grado de invasión y la experiencia del neurocirujano. La cirugía no es curativa.21

Complicaciones:

El hipopituitarismo es una complicación común posquirúrgica, principalmente en pacientes con macroprolactinomas más que con microprolactinomas; además se puede presentar fístulas de líquido céfaloraquídeo, meningitis y diabetes insípida. Esta última generalmente es transitoria, con una duración aproximada de seis meses. La mortalidad global luego de cirugía transesfenoidal es de menos de 0,5%.21

Interrupción de los agonistas dopaminérgicos:

 La interrupción del tratamiento debe  programarse en casos seleccionados, por temor a la recidiva con reaparición de la hiperprolactinemia y crecimiento del tumor. Las guías clínicas más recientes sugieren reducir la dosis de agonistas dopaminérgicos gradualmente. Tanto como nos permita mantener la PRL dentro de la normalidad, hasta retirarla finalmente.

Determinar los niveles de PRL luego de 3 meses y continuar con controles cada 3 meses durante el primer año y luego anualmente, al menos 5 años, sobre todo en casos de macroadenomas.16

No interrumpir el tratamiento con agonistas dopaminérgicos en aquellos pacientes en los que el límite superior del adenoma se encuentre a menos de 5 mm del quiasma óptico, exista invasión de senos cavernosos, mantengan concentraciones elevados de PRL y/o aumento o no reducción del tamaño tumoral.

Prolactinoma resistente a los agonistas de la dopamina (DA)

 Se ha adoptado la definición sugerida por Molitch de prolactinoma resistente a los dopaminérgicos, quien la define como pacientes en que 1) no es posible normalizar los niveles de PRL con dosis máximas toleradas de agonistas dopaminérgicos (7,5 mg/día de bromocriptina o 2,0 mg/semana de cabergolina). En cuyo caso se pasa a una segunda opción, y 2) si no se logra la reducción del tumor a menos de 50% de su tamaño original, en cuyo caso está indicada la cirugía transesfenoidal, en pacientes que no responden a ninguna de las pautas anteriores. La radioterapia ni medicamentos experimentales como la temozolomida están indicados para controlar crecimientos agresivos.26

Hiperprolactinemia y efectos indeseables a los dopaminérgicos

Trastornos psiquiátricos:

Los síntomas y los trastornos de control impulsivo pueden ser desencadenados o agravados por el agonista de dopamina (DA). Por lo tanto, es importante evaluar pacientes con trastornos psiquiátricos antes de prescribir dopaminérgicos y hacer un seguimiento cuidadoso en pacientes propensos o con antecedentes de trastornos psiquiátricos.8

En pacientes con hiperprolactinemia secundaria a la ingesta de medicamentos, con el fin de descartar el efecto del medicamento, se suspende la medicación y se hace una determinación de PRL luego de al menos 72 h de la suspensión de dicho fármaco. Algunos fármacos tienen un efecto prolongado, cuando son medicamentos de depósito, por lo que se debe evaluar la PRL según el tiempo de acción del medicamento.5,16

Enfermedad cardiovascular:

Se ha asociado a un mayor riesgo de valvulopatías al uso de dosis altas de dopaminérgicos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Lo que no ocurre en pacientes con hiperprolactinemia debido a que son más jóvenes y reciben una dosis mucho más pequeña (cabergolina, el equivalente a 0,25 mg/día en hiperprolactinemia vs. 4,1 mg/día en pacientes con enfermedad de Parkinson).27 Varios autores sugieren que no es indispensable realizar de rutina control ecocardiográfico en los primeros años de tratamiento en pacientes que reciben 1 a 2 mg de cabergolina a la semana.5

Se sugiere solo en pacientes que requieran dosis iniciales elevadas de cabergolina (> 2 mg/semana), o al cabo de más 5 años de tratamiento.

16 Las dosis convencionales de cabergolina, hasta 2 mg/semana, en pacientes con prolactinomas, no parecen tener ningún riesgo de anomalías de la válvula cardíaca. Sin embargo, algunos expertos recomiendan evaluar con examen clínico cardiovascular y ecocardiograma anual a toda paciente que recibe más de 2 mg/semana y que tengan un soplo audible o después de los 50 años de edad, con tratamiento con cabergolina; por lo tanto, una evaluación de ecocardiograma no sería recomendada para pacientes que reciben cabergolina en dosis de hasta 2 mg/semana.23 Contrario a lo aconsejado por la FDA, que sugiere que todo paciente tratado con cabergolina debe realizarse un ecocardiograma anual para detectar enfermedad cardíaca valvular26.

Radioterapia:

Debido a su baja eficacia y efectos secundarios a largo plazo, potencialmente graves. La radioterapia solo está indicada en 1) tumores agresivos e invasivos y 2) cuando la cirugía transesfenoidal es fallida o no exitosa.

La radioterapia fraccionada convencional normaliza las concentraciones de PRL en cerca del 34% de los pacientes. El riesgo acumulado de hipopituitarismo posradioterapia posoperatoria es cerca del 50%, daño al nervio óptico en 0,8% a los 10-20 años, disfunción neurológica e incremento del riesgo de tumores cerebrales. Los riesgos quirúrgicos potenciales y el daño tisular encefálico secundario a la radioterapia deben discutirse con los pacientes, como parte del consentimiento informado.21

Tratamiento y anticoncepción:

La paciente con hiperprolactinemia y que no desee embarazo se puede tratar con terapia hormonal de sustitución vigilando los niveles de PRL y evaluando el crecimiento tumoral. Si desea ser tratada, pero no desea embarazo, se le debe indicar un método anticonceptivo debido a que con el tratamiento las pacientes tienen ciclos regulares ovulatorios en un 90% y además se debe supervisar su masa ósea. Si la paciente desea embarazarse, luego de lograr los niveles basales de PRL. Se inician inductores de ovulación, aunque muchas se embarazan espontáneamente.