Mecanismo de Acción de la Hiperprolactinemia
La hiperprolactinemia tiene un efecto directo no solo a nivel central hipotálamo-hipofisiario sino también sobre el ovario y el endometrio.
A nivel del sistema nervioso central:
La prolactina (PRL) tiene receptores en diferentes órganos y sistemas, especialmente en el hipotálamo y la hipófisis; es así como los niveles elevados de PRL inhiben la secreción de kisspeptinas, una proteína secretada en los núcleos arcuato y paraventricular en el hipotálamo, inhibiendo la secreción de GnRH a nivel del hipotálamo y secundariamente de FSH y LH en la hipófisis, desencadenado un hipogonadismo hipogonadotrópico.
La kisspeptina es una sustancia muy importante para la iniciación del proceso reproductivo no solo a nivel hipotalámico sino también a nivel ovárico. En donde activan la esteroidogénesis y regula su función tanto en la pubertad como durante la etapa adulta. El mecanismo de acción de prolactina (PRL) a nivel central se resume así:
- Supresión de la síntesis de kisspeptinas (neuropéptido iniciador del proceso reproductivo) a nivel del núcleo arcuato del hipotálamo.
- Disminución de la pulsatilidad directamente de la GnRH.
- Supresión de la síntesis de gonadotropinas a nivel de lóbulo anterior de la hipófisis:
FSH-LH (hipogonadismo hipogonadotrópico) 13 (figura 1).
Prolactina a nivel del ovario:
La prolactina (PRL) ejerce una función dual; en dosis fisiológicas contribuye principalmente a la formación y supervivencia del cuerpo lúteo temprano -internaliza los lípidos precursores de los esteroides- en tanto los niveles elevados de PRL disminuyen el desarrollo folicular. Aumentan la apoptosis de las células de la granulosa, alteran la aromatización de los andrógenos por disminución de la secreción de la aromatasas, aumentan la 5 alfa reductasa, incrementan los andrógenos circulantes, alteran la luteinización del folículo preovulatorio, la fase lútea y por ende la ovulación, finalmente disminuyen la producción de estrógenos y progesterona y pueden incrementar el número de abortos por alteración de la fase lútea.13
Prolactina a nivel del endometrio:
Hay receptores para prolactina (PRL) a nivel del epitelio glandular, células del estroma y en la decidua temprana. La progesterona estimula la aparición de receptores para PRL. Cuando las células estromales se transforman en deciduales y la PRL es crucial para la iniciación y el mantenimiento de la decidualización. La PRL actúa a nivel del sistema inmune potenciando el crecimiento de células T, efecto que es mediado por los receptores para PRL en los linfocitos.
Por lo tanto, la PRL ejerce un efecto en los mecanismos inmunológicos involucrados en el ciclo menstrual, la implantación y el embarazo temprano. Además persiste durante todo el embarazo, ejerce un efecto inmunomodulador actuando como citoquina y regulando la respuesta linfocítica. Es por ello que la disminución de la PRL endometrial durante la ventana de implantación está involucrada en fallas reproductivas, debido que la PRL es crucial para la iniciación y el mantenimiento de la decidualización.
Hiperprolactinemia y trastornos del ciclo menstrual
La hiperprolactinemia es una de las causas endocrinas más comunes del eje hipotálamohipófisis en mujeres jóvenes y está asociada con la disfunción ovulatoria que se manifiesta con irregularidades menstruales y, secundariamente, amenorrea.
Tiene múltiples causas etiológicas, siendo la más frecuente la hiperprolactinemia, que se presenta en cerca del 30% de las pacientes con amenorrea secundaria:
- Hiperprolactinemia 30%
- Hiperandrogenismo 28%
- Hipogonadismo hipogonadotropo 20%
- Hipogonadismo hipergonadotropo 10%
- Alteraciones vaginales 7%
Incidencia y prevalencia de la hiperprolactinemia
La incidencia de la hiperprolactinemia es muy variada; de acuerdo con las diferentes investigaciones. En la bibliografía acumulada por Melgar V. y col., la incidencia de hiperprolactinemia se estima en 8,7 por 100.000 mujeres/año y 1,4 por 100.000 personas hombres/año.
La prevalencia es aproximadamente de 20 por 100.000 pacientes hombres y de 90 por 100.000 pacientes mujeres. La incidencia anual en mujeres entre 25 y 34 años es de 23,9 por 100.000 personas/año.5
La prevalencia en la población general es del 0,4%; en clínicas de planificación familiar del 5 %; con amenorrea secundaria entre 5,5 y 13,8%, en mujeres entre 11 y 20 años y 31 y 30 años respectivamente; con galactorrea del 25%; galactorrea y alteraciones menstruales, 46%; mujeres que acuden a clínicas de fertilidad entre el 30 y 80%, y mujeres asintomáticas pero infértiles, alrededor del 5%.11
Diagnóstico
Toda paciente debe tener una historia clínica completa y examen clínico exhaustivo con el fin de evitar estudios innecesarios y costosos. Son muy variadas las manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia tales como trastornos del ciclo menstrual desde oligo hasta amenorreas, mastodinia, galactorrea, acné, síndrome premenstrual, infertilidad, hiperandrogenismo, pérdida o disminución de la libido, aborto recurrente.
La hiperprolactinemia tumoral puede desencadenar efectos secundarios, tales como cefalea frontonasal o trastornos visuales; en los casos severos hemianopsia homónima bitemporal, cuando hay compromiso del quiasma óptico; y a largo plazo puede haber pérdida de masa ósea, en región lumbar hasta en un 25%, que poco se recupera una vez se ha normalizado la PRL, y rara vez rinorrea.
En mujeres con trastornos menstruales la prevalencia de hiperprolactinemia es baja; en tanto que en mujeres con amenorrea secundaria la prevalencia es mayor. Generalmente con concentraciones superiores a 50 pg/mL.
Determinaciones hormonales.
El estudio de la hiperprolactinemia debe hacerse en forma ordenada, integral, secuencial y detallada con el fin de descartar causas secundarias que elevan los valores de Prolactina (PRL) y evitar tratamientos inadecuados.
En pacientes con amenorrea galactorrea es imperativo descartar un embarazo antes de continuar los estudios.
Para el estudio de la paciente se solicitan además de las determinaciones de PRL, niveles de FSH, LH, estradiol y TSH (IGF-1) para descartar un tumor productor de hormona del crecimiento, que en el 50% se asocia a hiperprolactinemia, determinación que es más precisa que la hormona del crecimiento (hGH), estudios de función hepática: TGOA, TGP, fosfatasas alcalinas, función renal: nitrógeno ureico, creatinina y densitometría ósea.
Para la toma de las muestras de PRL se requieren condiciones especiales, de dos a cinco días si el ciclo es regular o en cualquier momento en casos de amenorrea u oligomenorrea, tener abstinencia sexual y no hacer ejercicio físico 24 a 48 horas antes de la toma de la muestra.
La paciente para la toma de la muestra debe estar en ayunas, dos horas después de despertarse de acuerdo con el ritmo circadiano de la hormona, tener descanso adecuado y reposo mínimo de 30 minutos; se debe evitar momentos estresantes que eleven la PRL, que puede llegar a ser entre 40 y 60 ng/mL.
Se recomienda una medición única de Prolactina (PRL) sérica:
Si se encuentra por encima del límite superior a la normalidad, permite el diagnóstico de hiperprolactinemia. En caso de duda del resultado del examen, se sugiere repetir la medición de PRL en un día diferente, cuando se toman dos o tres determinaciones con intervalo de 15 y 20 minutos para evitar errores debidos a la secreción pulsátil de PRL. Para la mayoría de los laboratorios, las concentraciones séricas normales de PRL son inferiores a 25 ng/mL en mujeres y 20 ng/mL en hombres (1ng/ml equivale a 21,2 mUI/L).9,12. Tabla 4.
De acuerdo con la concentración de Prolactina (PRL), se puede deducir un probable diagnóstico, pero es necesario ser muy analítico antes de tomar una determinación clínica. Concentraciones menores de 100 ng/L se relacionan con condiciones que cursan con hiperprolactinemia idiopática, medicamentos o compresión del tallo hipofisiario, efecto hook. Concentraciones superiores a 100 ng/mL se ven en hiperprolactinemia inducida por fármacos, causas idiopáticas e incluso microprolactinomas. Valores superiores a 250 ng/mL suelen indicar la existencia de un macroprolactinoma.
En pacientes con prolactinomas gigantes (diámetro máximo 4 cm), los niveles de PRL pueden ser mayores de 1000 ng/mL.
En resumen, los valores de PRL ayudan a orientar el diagnóstico, pero existe superposición entre las distintas etiologías. Por lo que es necesario agudizar el juicio clínico.16
Los niveles de hiperprolactinemia se incrementa a medida que se asocia a otras manifestaciones clínicas:
Amenorrea 15 a 30%, galactorrea 50%, amenorrea-galactorrea 75 a 90% y adenoma en un 30%.5,9,12 Antes de iniciar un tratamiento de una paciente con hiperprolactinemia se debe descartar previamente un embarazo o una causa farmacológica y en su defecto programar estudios encaminados a descartar enfermedades endocrinas asociadas como SOP, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica (IRC) o cirrosis hepática.
Las pruebas dinámicas para la determinación de PRL (como la administración de TRH, Ldopa, nomifensina, metoclopramida, domperidona, e hipoglicemia inducida por insulina) no son superiores a una medición única de PRL; por lo tanto, no se recomienda el uso de esas pruebas para el diagnóstico de hiperprolactinemia.
La macroprolactinemia17:
Es una alteración benigna que está presente hasta en el 20% de los pacientes estudiados por hiperprolactinemia.
La macroprolactina corresponde a menos del 20% del pool de PRL total, pero no solo interfiere con los análisis de PRL. Sino que también es indetectable en muchos ensayos comerciales y su importancia radica en que no requiere tratamiento.
La macroprolactinemia se encuentra en pacientes cuando la concentración de esta hormona –tipo de variedad morfológica y de alto peso molecular– supera el 60% de la PRL sérica total y explica casos de pacientes sin síntomas típicos. Pero con hiperprolactinemia y puede corresponder a los casos de hiperprolactinemia idiopática, debido a que es una molécula menos bioactiva.
Un examen a tiempo evita la investigación innecesaria y el tratamiento inadecuado. Pues es una causa común de confusión. Sin embargo, hay pacientes que, a pesar del aumento de la macroprolactina, también presentan altos niveles de Prolactina (PRL) monomérica. Lo que lleva a un «verdadero» diagnóstico de hiperprolactinemia con síntomas clínicos y la necesidad de establecer un diagnóstico etiológico para el manejo adecuado de hiperprolactinemia.
La presencia de síntomas puede resultar de la concomitancia de macroprolactinemia con otras afecciones, tales como síndrome de ovario poliquístico o galactorrea idiopática. Se sugiere su determinación en pacientes asintomáticas con hiperprolactinemia. La determinación sistemática de macroprolactina en pacientes con síntomas clásicos es controvertida. Se ha documentado la presencia de macroprolactina en casos de prolactinomas.5,15,1
En pacientes con ciclos regulares e hiperprolactinemia o con prolactinomas ocultos se debe descartar principalmente la macroprolactinemia mediante el procedimiento de laboratorio, donde se trata el suero con polietilenglicol (PEG) en una dilución de 1/100 con el fin de precipitar la macroprolactina unida a inmunoglobulinas y luego se hace la medición de PRL en el suero sobrenadante18.
Si las concentraciones de Prolactina (PRL) en el suero sobrenadante son elevadas:
Se considera el diagnóstico de una hiperprolactinemia con macroprolactinemia asociada; si el suero es normal solo se diagnostica una macroprolactinemia y no se hace ningún tratamiento.
Por este medio se desenmascaran niveles elevados ocultos de PRL en pacientes con prolactinomas (efecto hook o efecto gancho) y se diferencia de adenomas no funcionantes.
La frecuencia de macroprolactinemia en 605 mujeres hiperprolactinémicas fue de 26% en Escandinavia19 y de 3,7% en 1330 trabajadores hospitalarios japoneses sanos y de ambos sexos.
Sin embargo, se considera que este fenómeno es improbable o prácticamente inexistente gracias a los nuevos inmunoensayos.5,12,16,20,21
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