Tres Comentarios acerca de la Reducción de Riesgo por Cirugía en Portadores de BRCA

Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010;304:967-975.

DOMCHEK SM, FRIEBEL TM, SINGER CF, ET AL.

En portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2 la mastectomía reductora de riesgo (RRM) y la salpingo-ooforectomía reductora de riesgo (RRSO) han sido usadas para reducir el riesgo de cáncer de mama y de ovario. Este estudio prospectivo, multicéntrico de cohorte de 2.482 mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2 estimaron el riesgo y reducción de mortalidad de estas cirugías por mutación y cáncer previo. El estudio valoró la relación entre RRM y RRSO con resultados de cáncer en 22 centros de genética clínica y de investigación en Norteamérica y Europa, con seguimiento continuo hasta finales del 2009. El objetivo principal medido fue el riesgo de cáncer de ovario y mama, mortalidad específica por cáncer, y mortalidad global.

En las 247 mujeres que fueron a RRM, no hubo diagnósticos de cáncer de mama (comparadas con 98 mujeres de las 1.372 diagnosticadas con cáncer de mama que no tenían RRM). Las mujeres que fueron a RRSO tenían un menor riesgo de cáncer de ovario, incluyendo aquellas con cáncer de mama previo (6% versus 1%; RR, 0.14; IC 95%, 0.04-0.59), sin previo cáncer de mama (6% vs 2%; RR, 0.28; IC 95%, 0.12-0.69) y un más bajo riesgo de primer diagnostico de cáncer de mama en portadoras de mutación BRCA1 (20% vs 14%; RR 0.63; IC 95%, 0.41-0.96) y portadoras de mutaciones BRCA2 (23% vs 7%; RR 0.36; IC 95% 0.16- 0.82).

Comparada con mujeres que no fueron a RRSO, la realización de RRSO se asoció con más baja mortalidad por todas las causas (10% vs 3%; RR 0.40; IC 05%, 0.26-0.61), mortalidad especifica por cáncer de mama (6% vs 2%; RR, 0.44; IC 95%, 0.26-0.76), y mortalidad especifica por cáncer de ovario (3% vs 0.4%; RR, 0.21; IC 95%, 0.06-0.80). El uso de RRM se asoció con más bajo riesgo de cáncer de mama en una cohorte de mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2; RRSO se asoció con un más bajo riesgo de cáncer de ovario, primer diagnóstico de cáncer de mama, mortalidad por todas las causas, mortalidad específica por cáncer de mama y mortalidad específica por cáncer de ovario.

Comentario 1. Aunque ha sido claro por algún tiempo que la RRM efectivamente reduce el riesgo de cáncer de mama y la RRSO efectivamente reduce ambos riesgos de cáncer ginecológico y de cáncer de mama en portadoras de mutaciones de BRCA1 y BRCA21, el impacto de tales cirugías profilácticas en la sobrevida no han sido determinadas adecuadamente hasta la publicación de estos importantes hallazgos. La observación de que la RRSO reduce no solo la mortalidad por cáncer de ovario y de mama sino por todas las causas de mortalidad es particularmente notable. Valorando los beneficios de la cirugía solo el 10% de las participantes en el estudio fueron a RRM y 38% fueron a RRSO.

Mejoría en las técnicas de la cirugía profiláctica y mejor información acerca de la seguridad de la terapia hormonal (TH) después de la RRSO puede alentar a más portadoras de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 a considerar la cirugía.

La RRSO puede a menudo hacerse usando técnica laparoscópicas de mínima invasión y la RRM puede realizarse usando un abordaje sin prescindir de piel, reduciendo la morbilidad asociada con estas cirugías profilácticas.

Sabemos que RRSO antes de los 45 años esta asociada con mayores riesgos de mortalidad cardiovascular también como deterioro de la calidad de vida si no se usa TH2,3 en el manejo de la mujer joven con mutaciones BRCA y muchos médicos y portadoras asumen que el uso de TH no es segura. Afortunadamente, dos estudios han encontrado que el uso de la TH en tales mujeres no aumenta el riesgo de cáncer de mama4,5. La información acerca esos avances quirúrgicos y la seguridad de la TH debe ser compartido con las portadoras de mutaciones para hacer la decisión acerca de la cirugía.

Aunque la cirugía de reducción de riesgo claramente salva vidas en portadoras de mutaciones, BRCA1 y BRCA2 esta información no beneficiara a portadotadoras a menos que ellas identifiquen su estatus genético. Por lo tanto, estos nuevos datos de Domchek y col. Aumentan la importancia de tomando historias familiares apropiadas, animarlas y facilitarles test genéticos cuando se identifique que estén a alto riesgo individual.

Andrew M. Kaunitz, MD
Professor and Associate Chairman
Department of Obstetrics and Gynecology
University of Florida College of Medicine-
Jacksonville
Jacksonville, FL

Referencias

1. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Metaanalysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009;101:80-87.
2. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009;16: 15-23.
3. Parker WH, Manson JE. Oophorectomy and cardiovascular mortality: Is there a link? Menopause 2009;16:1-2.
4. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T, et al, for the PROSE Study Group. Effect of shortterm hormona replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005;23:7804-7810.
5. Eisen A, Lubinski J, Gronwald J, et al, for the Hereditary Breast Cancer Clinical StudyGroup. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2008;100:1361-1367.

Comentario 2. Este importante estudio de cohorte prospectivo con mutaciones BRCA1 BRCA2 confirma los beneficios sorprendentes de la RRM y RRSO. La baja mortalidad asociada con RRSO fue más notable.

Una historia cada vez más creciente indica que los cánceres serosos ováricos se originan en la fimbria de las trompas de Falopio. Por esta razón, RRSO e histerectomía son recomendables después de completar la familia, preferiblemente antes de la edad de 35 años y puntualmente a la edad de 40 años. La evidencia epidemiológica también indica que el uso de contraceptivos con estrógenos-progestinas puede disminuir el riesgo de cáncer de ovario en portadoras de mutaciones BRCA. Un estudio caso control indicó que el uso de anticonceptivos orales (OCs) en mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2 se asociaron con una reducción del riesgo de cáncer de ovario (que se aumenta con la duración de uso, (de 20% por menos de 3 años, a más de 60% con 6 o mas años de uso.)1. En un estudio caso controles grande, el uso de OCs reduce el riesgo de cáncer de ovario en 44% en portadoras de mutaciones BRCA1 y 61% en portadoras de BRCA2.

En otro estudio casos controles concluyeron que el uso de OCs reduce el riesgo de cáncer de ovario en 5% con cada año de uso en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA23.

En contraste a los efectos sobre riesgo de cáncer de ovario, el impacto de los OCs sobre cáncer de mama en portadoras de mutaciones de BRCA no están del todo claros.

Los datos con OCs en portadoras de mutaciones de BRCA son todas observacionales y no tan robustas. Hasta que haya una mejor información parece razonable informar a las portadoras de mutaciones BRCA que el uso de OCs puede reducir el riesgo de cáncer de ovario, pero el efecto sobre cáncer de mama es incierto

El efecto de quimoprevención por tamoxifeno y raloxifeno o inhibidores de aromatasas no han sido probadas en portadoras de mutaciones de BRCA en estudios randomizadas. Sin embargo, en análisis de subgrupos de estudios americanos midiendo los efectos del tamoxifeno para prevención, el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en un 62% en portadoras de BRCA2, pero no tiene impacto en portadoras de BRCA14,5.

Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010;304:967-975.

Esto es consistente con el hecho de que las mujeres con mutaciones BRCA2 tienen predominantemente tumores con receptores de estrógenos positivos y mujeres con mutaciones BRCA1 tienen principalmente tumores con receptores de estrógenos negativos

Aunque no hay datos disponibles, parece que el raloxifeno y los inhibidores de aromatasas pueden alcanzar resultados similares al del tamoxifeno. Dos de los efectos asociados con esas drogas, la decisión de usar uno de esos agentes para quimoprevención es difícil para el clínico y el paciente. RRSO permanece la escogencia mejor para protección de riesgo, un procedimiento que puede en la mayoría de los casos, aun con una inspección cuidadosa de la superficie peritoneal y lavado peritoneales, se hacen fáciles con laparoscopia. Secciones seriadas de los ovarios y las trompas es mandatorio para detectar cánceres microscópicos. Aunque la histerectomía concurrente es una escogencia es recomendado ganar una ventaja teórica de remover la porción cornual de la trompas.

Las mujeres que son portadoras de BRCA tienen una decisión difícil acerca de TH para los síntomas menopáusicos. El estudio de cohorte y estudio caso controles referidos en este nuevo reporte de JAMA por Domchek y col indica que la TH puede ser usada con seguridad por varios años.

Seguimiento continuo de estos pacientes puede extender este periodo de seguridad aún más largo.

Leon Speroff, MD
Professor Emeritus of Obstetrics and Gynecology
Oregon Health & Science University
Portland, Oregon

Referencias

1. Narod SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. N Engl J Med 1998;339:424- 428.
2. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a casecontrol study. Lancet Oncol 2007;8:26-34.
3. Whittemore AS, Balise RR, Pharoah PD, et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Br J Cancer 2004;91:1911-1915.
4. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-1388.
5. Fisher B, Costantiho JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 2005;97:1652-1662.

Comentario 3. Parece lógico que la RRM podría reducir el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2, pero el presente estudio prospectivo representa los mejores datos observacionales de los cuales se deriva los objetivos estimados de los beneficios de RRM y RRSO. No sorprende que RRSO ofrece más beneficios en reducción de riesgo de cáncer de mama entre portadoras de mutaciones BRAC2, que entre mujeres quienes son portadoras de BRCA1, probablemente relacionado con el hecho que aproximadamente el doble de muchos cánceres de mama invasivos ocurren entre mujeres con mutaciones BRCA2 son encontradas que expresan la proteína del receptor de estrógenos.

Tal vez sorprende que el seguimiento promedio en el estudio fue ligeramente mayor que 3.5 años, pero hubo 4.255 mujeres incluidas y el número de cáncer de mama observados fue relativamente grande entre aquellas mujeres con mamas intactas, dado los riesgos asociados con las mutaciones. Lo más impresionante fue el hecho que hubo una reducción en la mortalidad de cánceres de ovario y de mama observado en seguimiento a corto plazo entre las mujeres que fueron a RRSO. Es también reafirmado que el riesgo de cáncer de ovario disminuyó por RRSO aun entre mujeres con cáncer de mama previo.

Es ahora claro que portadoras conocidas de mutaciones BRCA1 y BRCA2 deben ser avisadas que tanto RRM como RRSO pueden reducir la incidencia y la mortalidad de cánceres de mama y ovario. Para las mujeres que decidan no tener RRM o RRSO se les pueden ofrecer tan pronto como hayan completado su familia. Desafortunadamente, no hay datos en este estudio que midan la seguridad de la TH después de RRSO, ni datos acerca de los posibles beneficios agregados al uso de agonistas/antagonistas de estrógenos (como tamoxifeno o raloxifeno) después de RRSO para reducir más el riesgo de cáncer de mama. Tampoco hay datos acerca de la calidad de vida en las mujeres que han tenido cirugía profiláctica para reducción de riesgo, que otros estudios han examinado este tema1.

Victor G. Vogel, MD, MHS, FACP
Director, Cancer Institute
Geisinger Medical Center
Danville, PA

Referencia
1. van Roosmalen MS, Verhoef LCG, Stalmeier PFM, et al. Decision analysis of prophylactic surgery or screening for BRCA1 mutation carriers: a more prominent role for oophorectomy. J Clin Oncol 2002;8:2092-2100.