Fase de Intervención
Detalles del brazo de solo estrógenos del Estudio WHI han sido publicados1,2. Brevemente, mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años de edad fueron reclutadas en 40 centros clínicos de Estados Unidos entre 1993 y 1998.
Las mujeres fueron elegibles si tenían una histerectomía previa, no estaban recibiendo terapia hormonal y se anticipaba una sobrevida de 3 años. Fueron excluidas si tenían cáncer de mama previamente u otro tipo de cáncer (excepto cáncer de piel diferente al melanoma) o tromboembolismo venoso previo (si tamizadas luego de 1997). El protocolo de estudio fue aprobado por los comités de revisión institucionales de las entidades participantes y todas las mujeres que ingresaron firmaron un consentimiento informado escrito.
Un total de 10.739 mujeres fueron asignadas de manera aleatoria a recibir o 0.625 mg diarios de EEC (Premarin, Wyeth Ayerst, Filadelfia, Pensilvania) o un placebo correspondiente. La aleatorización fue implementada en el Centro de Coordinación Clínica del WHI usando un algoritmo de bloques permutados, estratificado por centro clínico y grupo de edad1. Se calculó un tamaño de muestra de 12.375 para proveer un 81% de poder y detectar una reducción de 21% en ECC tras 9 años de seguimiento. Con la muestra actual aleatorizada el poder estimado fue de 72% para una reducción de 21% en ECC.
Cuando finalizó la fase de intervención luego de un promedio de 7.1 años el 29 de febrero de 2004, se conocía el status vital de 95% de las participantes, de las cuales el 5.4% había muerto. Para este momento, 54% de las participantes habían dejado de tomar el medicamento de estudio. El tiempo mediano que recibieron tratamiento fue 5.9 años en el grupo de EEC y 5.8 años en el grupo placebo (rango intercuartiles, 2.5-7.3 años). La mediana de tiempo adherente recibiendo tratamiento (ingestión > 80% de las tabletas) fue 3.5 años en ambos grupos (rango intercuartiles 1.5-6.5 años).
Los desenlaces clínicos fueron recolectados a través de cuestionarios enviados por correo de manera semianual y visitas clínicas anuales. Los desenlaces fueron verificados3 inicialmente por médicos adjudicadores entrenados en los centros clínicos por revisión de las historias clínicas, seguidos por una adjudicación final en el Centro de Coordinación Clínica del WHI. Todos los adjudicadores fueron enmascarados al tratamiento asignado.
Las características demográficas y la historia médica fueron recolectadas por reportes personales usando cuestionarios estandarizados. La raza/etnia fue reportada por las participantes dentro de categorías predefinidas correspondientes al Censo de Estados Unidos. Esta información fue requerida por la agencia patrocinadora para monitorear la representación no blanca en el estudio.
Período post-intervención y extensión
El período post-intervención empezó el 1 de marzo de 2004 cuando las participantes fueron instruidas de suspender el medicamento del estudio. El presente reporte refleja una media (DE) de duración del seguimiento post-intervención de 47.2 (20.7) meses hasta el 14 de agosto de 2009. Luego de la fecha de terminación especificada por el protocolo del 31 de marzo de 2005, el seguimiento subsecuente de las pacientes requirió de un nuevo consentimiento escrito, que se obtuvo en 77.9% de las participantes sobrevivientes en el grupo de EEC (n= 3.778) y 78.4% en el grupo placebo (n= 3.867). Los desenlaces identificados en los cuestionarios enviados por correo anualmente fueron verificados por la revisión de las historias clínicas como se describió3. Las mamografías anuales fueron recomendadas y seguidas a través del reporte anual de mamografías. Durante el período post-intervención, 3.6 a 4.7% de las mujeres en el grupo de EEC y 2.7 a 3.0% de las mujeres del grupo placebo reportaron el uso de estrógenos solos (cualquier vía de administración) en los cuestionarios anuales.
Análisis estadísticos
Los análisis primarios incluyeron todas las participantes aleatorizadas usando métodos de tiempo hasta los eventos y se basaron en el principio de intención de tratar como fue descrito previamente4. Por ende, todas las participantes fueron incluidas de acuerdo a su grupo de aleatorización hasta que aportaron su última información de seguimiento (ver Figura 1). Las características básales para mujeres que aportaron consentimiento adicional fueron comparadas por grupo de aleatorización usando estadísticas de chi-2 y pruebas t.
Valores nominales de P están reportados sin ajuste para múltiples desenlaces o vistas secuenciales durante el período de seguimiento del estudio clínico. Análisis de subgrupos estratificados por edad están reportados para 10 desenlaces. En un nivel de significancia de 0.05, los valores de P para interacción entre 0 y 1 podrían ser estadísticamente significativos basados en azar únicamente.
Para determinar si el no aportar consentimiento para el seguimiento post-intervención influenciaba los estimados de riesgos, análisis de ponderación de probabilidades inversas se condujeron usando los métodos descritos4. Análisis de sensibilidad de adherencia también se condujeron, midiendo el seguimiento 6 meses luego de que las participantes se volvieron no adherentes (ingestión < 80% del medicamento de estudio o iniciar terapia hormonal diferente a la del protocolo). Para estos análisis las participantes que aportaron consentimiento adicional o que eran adherentes se incluyeron en análisis que usaron el inverso del re-consentimiento estimado de la participante o la probabilidad de adherencia como factor de ponderación.
Las tasas anualizadas de eventos clínicos se estimaron para el período de intervención, el período post-intervención y todo el tiempo de seguimiento al dividir el número de eventos por el correspondiente tiempo – personas en cada fase.
Las curvas de incidencia cumulativa se dibujaron para cada fase del ensayo con quintiles de la duración prevista de intervención (o sea, tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta que la intervención terminó el 29 de febrero de 2004). Las razones de riesgo (HRs) se estimaron utilizando los modelos de riesgos proporcionales de Cox5 estratificados por edad, enfermedad previa (si era apropiado) y estado de aleatorización en el Estudio de Modificación de Dieta del WHI6. Los modelos se construyeron para cada desenlace clínico en los que las mujeres contribuyeron con tiempo de seguimiento hasta el fin del intervalo, la fecha de su primer evento clínico relevante, la fecha de muerte o de retiro del estudio (lo que ocurriera primero). Estudios formales de las diferencias entre los HRs en la fase de intervención comparada con la post-intervención se calcularon por inclusión de un término binario para la fase del estudio como una variable dependiente del tiempo como se describió4. Las tasas absolutas y los riesgos atribuibles (diferencias en tasas entre los grupos EEC y placebo) también se calcularon. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados.
Todos los análisis estadísticos se condujeron usando el software estadístico SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte) y el software R versión 2.11 (Fundación R para Computación Estadística, https://www.rproject.org/).
Resultados
Características de base
Los movimientos de las participantes a través del estudio está delineado en la Figura 1. Entre las mujeres que firmaron un consentimiento adicional, las características basales permanecieron similares a aquellas previamentepublicadas1 y se distribuyeron de manera uniforme a lo largo del tratamiento asignado de manera aleatoria (Tabla 1). Se observaron pequeñas diferencias en paridad y ooforectomía bilateral entre los grupos aleatorizados. Una comparación de los porcentajes de edad de las participantes en el estudio que dieron consentimiento adicional por grupos de seguimiento se encuentra en la versión electrónica de la Tabla 1 en https://www.jama.com.
