Método de Aleatorización y Procedimiento Operacional

Las pacientes fueron captadas de la consulta de la Clínica de Climaterio y Osteoporosis (ClimOs) del INEN y Climaterio del Hospital González Coro, respectivamente, de acuerdo con los criterios de inclusión. Se les explicó la importancia de su participación voluntaria en el estudio y de estar de acuerdo se les entregó acta de consentimiento informado para su firma.

A cada paciente se le determinó el contenido mineral óseo (CMO), (DXA, Lexxo, MSD, Francia) en antebrazo distal y columna lumbar (L1- L4), expresado en g/cm2, así como los valores de los puntajes T y Z-score. Al inicio y al final del tratamiento los resultados fueron valorados por un solo observador

En la consulta inicial se indicaron los siguientes exámenes complementarios: glicemia en ayunas, colesterol total y triglicéridos, creatinina, fosfatasa alcalina, calcio y fósforo en sangre y orina, osteocalcina y TSH, así como los niveles de las hormonas de reproducción, (FSH, LH, estradiol y testosterona).

Con posterioridad, se citaron al mes para identificar el consumo del medicamento y buscar probables efectos secundarios; se continuaron controles a los 3, 6, 9 y 12 meses, evaluando adherencia al tratamiento, probables efectos indeseables, IMC, y los resultados de las determinaciones bioquímicas a los 6 y 12 meses y, finalmente, la densitometría ósea.

Se crearon dos grupos de estudio: uno que recibió kalsis y otro placebo (constituido por monoestearato de magnesio 300 mg, salvado de avena 70 mg y talco farmacológico 130 mg). En ambos casos se les indicó 1 capsula 500 mg tres veces al día antes de cada comida así como carbonato de calcio 500 mg dos veces al día (con los alimentos) más vitamina D como ergocalciferol, 200.000 unidades intramusculares cada 6 semanas. El tratamiento fue ambulatorio y duró 12 meses. Los comprimidos fueron aportados por los laboratorios Catalysis (España). Los envases eran similares al igual que su apariencia externa.

A las mujeres se les orientó a consumir algún tipo de productos lácteos al menos 5 veces por semana, así como vegetales verdes y pescado. Además, se les sugirió caminar al menos 30 minutos diariamente.

Cada paciente según se fue reclutando recibió un número (consecutivo del 1 al 63) y recibió el frasco correspondiente a dicho número, el que mantuvo durante todo el estudio. En sobre lacrado estuvieron los números que identificaban al placebo y al medicamento, el cual estuvo bajo cuidado del vicedirector correspondiente del Instituto Nacional de Endocrinología hasta que al finalizar el tiempo de estudio se procedió a romper el mismo y a identificar definitivamente a las pacientes.

Criterios de salida del estudio: manifestaciones clínicas consideradas como efectos adversos severos relacionados con el medicamento, voluntariedad y aparición de algunas de las afecciones o entidades señaladas en los criterios de exclusión.

Criterios de evaluación del tratamiento: se tomaron en consideración los cambios en el contenido mineral óseo, así como la ausencia de efectos indeseables y de hipercalciuria; se propusieron dos criterios: Respuesta favorable: No pérdida o incremento del CMO mayor que el cambio significativo mínimo, sin efectos sobre la calciuria. Respuesta no favorable: Pérdida del CMO mayor que la correspondiente al cambio significativo mínimo para cada región evaluada acompañada o no de hipercalciuria.

Evolución clínica y metabólica durante el tratamiento

Hormonas de la reproducción en etapa de perimenopausia: FSH (hormona folículo estimulante): 30 a 135 mlU/L, LH (hormona luteinizante): 13 a 80 mlU/Método IRMA.E2 (Estradiol): menor de 82 pg/ml, TSH (Tirotrofina): 0,27 a 3,75 mUI/L. Método IRMA. T4 total (Tiroxina): Intervalos de referencia: de 55 a 170 nmol/L. Método RIA.

Osteocalcina: 5 a 25 ng/ml. Método IRMA.

Calcio sérico (Ca s): de 2,02 a 2,60 mmol/L..

Método de o-Cresolftaleína complexona.

Fósforo sérico (P s): 1,0 a 1,5 mmol/L. Método ultravioleta. Método punto final.

Fosfatasa Alcalina total: 100 a 290 U/L. Método cinético.

Glicemia en ayunas: 4,2 a 6,11 mmol/Método enzimático

Colesterol total: 3,87 a 6,71 mmol/L.

Triglicéridos: de 0,68 a 1,88 mmol/L. Método enzimático.

Definiciones operacionales

– Mujer de edad mediana: corresponde a mujeres entre 40 y 59 años de edad.

– Edad de la menopausia: se estableció mediante el método retrospectivo, considerando como tal la edad de la paciente un año después de la última menstruación.

– Etapas del climaterio: perimenopausia: desde el inicio de los síntomas climatéricos hasta la menopausia. -Postmenopausia: se extiende desde la menopausia hasta los 64 años, y que a su vez se subdivide en: etapa temprana: se refiere a los 5 primeros años de postmenopausia. Y etapa tardía: desde 5 años después de la menopausia hasta los 64 años.

– Cambio significativo mínimo (CSM): para ello se realizaron tres determinaciones del CMO en columna lumbar en mujeres en etapa reproductiva. Se empleó el método propuesto por el ISCD (International Society Clinical Densitometry)15.

Evaluación de la eficacia

Análisis de la variable principal de respuesta.
Análisis de la hipótesis propuesta.

Esta tabla fue analizada empleando las dócimas de máxima verosimilitud de Pearson con y sin la corrección de Yates para continuidad; además, se utilizó la prueba exacta de Fisher. Se calculó un intervalo de confianza para estimar la diferencia entre las probabilidades de obtener una respuesta favorable.

Para establecer diferencias entre grupos se emplearon las pruebas de Chi cuadrado, t de Students, y U de Mann-Whitney, según las características de los parámetros evaluados. En todos los casos se utilizo valor p > 0,05 para establecer diferencias estadísticas.

Resultados

Se estudió una muestra de 64 pacientes, a 34 de los cuales se les suministró kalsis y a los 30 restantes se les suministró placebo. Se produjeron 10 salidas del estudio, 9 por abandono voluntario del tratamiento y 1 por reacciones adversas; quedando la muestra constituida para el análisis estadístico, en 54 pacientes (kalsis + Vit. D + Calcio = 29 y Vit. D + Calcio = 25) (Tabla 1).

En la Tabla 2 se muestran los datos demográficos, y clínicos de las pacientes según grupos de estudio; nótese que de manera general hubo similitud entre los mismos. Para todas estas variables se evidencia independencia entre los grupos de tratamiento mediante la prueba Chi-cuadrado.

Respecto a los valores medios de las hormonas de la reproducción no hubo diferencias significativas (prueba t-Student como la U de Mann-Whitney) aunque los valores de LH fueron significativamente mayores (p= 0,010) en el grupo Ca + Vit. D.

Eficacia del kalsis: en la Tabla 3 se muestra la respuesta al tratamiento en columna lumbar. En el grupo del kalsis + Vit. D + Calcio se encontraron los mayores porcentajes de mujeres en la categoría de respuesta favorable (82,8%), respecto al grupo placebo (76%) predominando dicha respuesta en la etapa de postmenopausia temprana (83,3%) de forma global. Según la proporción de individuos con respuesta favorable al igual que los intervalos de confianza, hubo superioridad en la respuesta en el grupo tratado con kalsis + Vit. D + calcio, sobre el tratado solamente con Vit. D + calcio.

Antebrazo izquierdo: en el grupo de mujeres bajo tratamiento con kalsis + Vit. D + calcio hubo el mayo r porcentaje en la categoría de respuesta favorable (58,6%). En las mujeres del grupo placebo los mayores porcentajes estuvieron en la categoría de respuesta desfavorable (76,0%). Predominó la respuesta desfavorable en todas las etapas del climaterio en el grupo Vit. D + calcio. La prueba Chi-Cuadrado evidencia independencia entre las variables para ambos grupos de tratamiento (Tabla 4).

Al analizar los intervalos, se puede esperar con una confianza de 95%, que la proporción de pacientes con respuesta favorable en el grupo de kalsis + Vit. D + calcio, de manera general, fuera de 50,0% y en el grupo Vit. D + calcio, de 20,0%. Por lo tanto, la proporción de individuos con respuesta favorable fue superior en el grupo kalsis + Vit. D + calcio.

En la Tabla 5 se describe la relación que existe entre las hormonas de la reproducción y las variables de respuesta al tratamiento; observamos que ninguna estuvo relacionada con la respuesta al tratamiento en ninguno de los sitios anatómicos. No fue posible obtener un modelo de regresión logística que relacionara estas variables, lo que corrobora el resultado anterior.