Enfermedad cardiaca coronaria ECC

La mayoría de los estudios observacionales y preclínicos apoyan los beneficios potenciales de la TE/TEP sistémica en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular ECV. La mayoría de los RCT no. Sin embargo, se sabe ahora que las características de las mujeres participantes en los estudios observacionales son marcadamente diferentes a las de aquellas reclutadas en los RCT y que esta diferencia biológica o demográfica o ambas influyen de base en los riesgos cardiovasculares y los efectos de la TH en esos riesgos.

Tiempo de iniciación. Los datos indican que la disparidad entre los estudios observacionales y los RCT está relacionada en parte con el tiempo de iniciación de la terapia con respecto a la edad y la proximidad de la menopausia. La mayoría de las mujeres analizadas en los estudios observacionales son menores de 55 años y están dentro de dos a tres años después de la menopausia al momento de la iniciación de la TH.

Por otra parte, las mujeres incluidas en los RCT tenían en promedio 63 a 64 años de edad y más de diez años de inicio de la menopausia.

Cuando se analizan por edad y tiempo de menopausia al inicio de la TH, los RCT están generalmente de acuerdo a los estudios observacionales indicando que la TH reduce el riesgo de ECC cuando se inicia en mujeres más jóvenes y con menopausia reciente. En un análisis secundario de los datos del WHI, hubo una reducción significativa en los objetivos compuestos de infarto del miocardio, revascularización arterial coronaria y muerte coronaria en mujeres que fueron randomizadas para TE durante la edad de 50 a 59 años. Los datos combinados de estudios de TE y TEP del WHI mostraron una tendencia estadística de un efecto de TH relativa al placebo sobre la ECV por tiempo de menopausia, indicando que las mujeres que iniciaban la TH más de diez años después de la menopausia tenían un aumento del riesgo para ECV y aquellas que iniciaban la TH antes de diez años de menopausia tendían a disminuir el riesgo de ECV.

Duración de la terapia. Estudios observacionales sugieren que la mayor duración de la TH se asocia con reducción del riesgo de ECV y mortalidad. El RCT WHI y el estudio observacional WHI sugieren un patrón de más bajo riesgo en ECV entre mujeres que usaron TH por cinco años o más, pero esto no es concluyente.

El estudio de grupos en el WHI indica que las mujeres con menos de 70 años de edad al momento de iniciar la TH no tienen un aumento del riesgo de ECV con TH relativo al placebo por encima de ocho años de seguimiento provisto en este estudio. Aunque los estudios observacionales muestran disminución del riesgo de ECV con mucho más tiempo de uso, es difícil que los estudios RCTs puedan hacerse por tan largos periodos de tiempo para confirmar estos hallazgos. Esto no es único para TH y es verdad que hay otras terapias para prevenir la ECV, tales como la terapia con estatinas, para las cuales hay datos de RCTs en mujeres por encima de un promedio de más de cinco años de uso.

En contraste, en corto tiempo, la TH podría estar asociada con un aumento del riesgo de la ECV en mujeres que están más lejos de la menopausia al tiempo de inicio de la TH.

Calcio arterial coronario

Los estudios observacionales muestran que el uso a largo plazo de TH está asociado con menos acumulación de calcio arterial coronario, lo cual se correlaciona fuertemente con la aparición de la placa ateromatosa y el futuro riesgo de eventos CVs.

En un subestudio de mujeres jóvenes (60 años) en el WHI de ET solos, después de un promedio de siete años de tratamiento, las mujeres que habían sido randomizadas a TE tenían niveles más bajos de calcio arterial coronario que las randomizadas a placebo.

Estos hallazgos sugieren que la TE iniciada en mujeres recientemente posmenopáusicas tiene un desarrollo más lento de la placa arteriosclerótica.

Apoplejía (ACV)

Los resultados de estudios observacionales del riesgo de ACV con la TH han sido inconsistentes. Varios mostraron un aumento del riesgo de ACV isquémico (incluyendo el estudio Nurse‘s Health, NHS), el estudio prospectivo más largo de TH y ACV, mientras otros nomostraron efecto en el riesgo de ACV. El WHI TEP y TE mostraron un aumento del riesgo de ACV isquémico y ningún efecto en el ACV hemorrágico. En esos estudios hubo ocho casos adicionales de ACV por 10.000 mujeres por año con el uso de TEP y once casos adicionales por 10.000 mujeres por año con uso de TE cuando se analizó toda la cohorte. En análisis recientes los resultados combinados de los estudios de WHI TEP y TE, las mujeres más jóvenes, entre 50 y 59 años, al entrar al estudio no tenían un aumento significativo en el riesgo de ACV (RR, 1.13; IC 95%, 0.73-1.76).

En mujeres randomizadas en el WHI dentro de cinco años de menopausia, hubo tres ACVs por 10.000 mujeres por año de TEP, lo que no es estadísticamente significante. El exceso de riesgo de ACV observado en los estudios del WHI cae dentro de la categoría de riesgos raros. En los estudios de prevención secundaria Heart and estrogen/progestin Replacement Study (HERS) y en el Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST) el riesgo no apareció aumentado. Esas observaciones llevan a los efectos de la TEP y TE en el ACV isquémico como también a que no afectan el riesgo de ACV hemorrágico. Sin embargo, con tan pocas mujeres en el WHI en ese grupo de edad el IC fue amplio, lo que significa que no hubo poder estadístico significativo para llegar a una conclusión. En el NHS, en mujeres entre los 50 y 59 años, el riesgo relativo de ACV para usuarias actuales de TEP fue elevado (RR, 134; IC 95%, 0.84-2.13) y se aumentó significativamente en las usuarias de TE (RR, 1.58; IC 95%, 1.06-2.37). Dosis más bajas de estrógenos (0.3 mg de EEC) no se asociaron con un aumento del riesgo en el NHS, aunque esto se basó en las relativamente pocas mujeres que tomaban dosis bajas.

Todos los estudios muestran que la TH posmenopáusica no es efectiva en la reducción del riesgo de ACV recurrente entre mujeres con ECV establecida o para prevención del ACV, y puede aumentar la tasa de primeros ACVs. La TH no puede ser recomendada para prevención primaria o secundaria de ACV.

Tromboembolismo venoso

Los datos de estudios observacionales y RCTs sugieren un aumento del riesgo de TEV con TH oral. En los estudios del WHI, hubo 18 casos adicionales de TEV por 10.000 mujeres al año de uso de TEP y siete adicionales de TEV por 10.000 mujeres al año por uso de TE cuando se analizó toda la cohorte. El riesgo de TEV en los RCTs emerge pronto después del inicio de la TH (durante los primeros uno o dos años), y la magnitud del exceso del riesgo disminuye un poco en el tiempo. En los estudios del WHI, el exceso absoluto de riesgo de TEV asociado con TEP o TE fue menor en las mujeres menores de 60 años cuando se randomizaban a TH que en las mujeres mayores cuando se iniciaban después de los 60 años. Hubo siete casos adicionales de TEV por 20.000 mujeres año con el uso de TEP y cada cuatro adicionales por 10.000 mujeres al año con el uso de TE en mujeres entre 50 y 59 años de edad cuando se randomizaron a TH. Estos riesgos caen en la categoría de riesgos raros.

La evidencia creciente sugiere que las mujeres con historia previa de TEV o mujeres con factor de Leiden están en un mayor riesgo de TEV con uso de TH. Hay limitados datos observacionales que sugieren menor riesgo de TEV con terapia transdérmica que con terapia oral, pero no hay datos RCT en este aspecto. Bajas dosis de TE pueden también conferir menor riesgo que dosis mayores, pero no hay datos RCT disponibles para confirmarlo.

Conclusión de efectos cardiovasculares

Pendiente de datos adicionales, la TH no esactualmente recomendada como una sola indicación primaria para protección coronaria en mujeres a ninguna edad. El inicio de TH en mujeres entre 50 y 59 años o en aquellas dentro de diez años de menopausia para tratar síntomas típicos de menopausia (vasomotores, vaginales) no parece que aumente el riesgo de eventos CV. Hay evidencia emergente de que el inicio en la TH o en la menopausia temprana puede reducir el riesgo de ECV.

Diabetes mellitus

El envejecimiento está asociado con un aumento del riesgo de diabetes mellitus (DM) no insulina dependiente, también conocida como DM tipo 2. Aunque ninguna agencia gubernamental ha aprobado ningún producto de TH para la DM, grandes RCTs sugieren que el uso de TH reduce los nuevos casos de DM2. Las mujeres que recibieron tratamiento activo en el brazo del WHI-TEP tenían una incidencia anualizada de DM que requerían tratamiento de0.61% frente a 0.76% en las mujeres con placebo; esto se convierte en un 21% de reducción (RR 0.79; IC 95%, 0.67-0.93) en DMincidentalmente tratadas, o 15 casos menos por 10.000 mujeres por año de terapia. Una reducción similar se encontró en el estudio HERS (RR, 0.65; IC 95%, 0.48-0.89). En el estudio WHI-TE, hubo una reducción del 12% (RR, 0.88; IC 95%, 0.77-1.01) en DM incidental, o 14 casos menos por año de uso de TE. No es actualmente claro si el mecanismo de este beneficio es a través de menos ganancia de peso centrípeto, reducción de la resistencia a la insulina en mujeres recibiendo TEP o algún otro factor. Datos de meta-análisis sugieren que la TH está asociada con mejoría de la resistencia a la insulina en las mujeres posmenopáusicas. No hay evidencia adecuada para recomendar la TH como la indicación única de prevención primaria de la DM en la mujer peri o posmenopáusica.

El control óptimo de glucosa es la meta primaria de la terapia en mujeres posmenopáusicas que tienen DM2. Algunos datos sugieren que las mujeres posmenopáusicas con DM2 que usan TE pueden requerir menos dosis de medicamentos para el control de glicemia.

En mujeres con DM2 las medidas para la reducción de riesgo de ECV son la mayor preocupación. Si se prescribe TH, el agente específico, la dosis, el régimen y la ruta de administración son especialmente importantes. La administración transdérmica puede ofrecer ventajas sobre la administración oral.

Los triglicéridos séricos, que a menudo están aumentados en pacientes con DM2, no se incrementan adicionalmente con TH transdérmica. Más aún, las alteraciones adversas en la presión sanguínea en mujeres hipertensas y normotensas aunque han sido vistas como raras, si no como reacciones idiosincrásicas, se han reportado sólo con terapia oral.

Cáncer endometrial

El uso de TE sistémica sin oposición en mujeres posmenopáusicas con útero intacto está asociado con un aumento del riesgo de cáncer endometrial relacionado con la dosis de TE y la duración de su uso. La dosis terapéutica estándar (0.625 mg/d de EEC o su equivalente), cuando es usada por más de tres años, está asociada con un aumento de cinco veces el riesgo de cáncer endometrial; si se usó por diez años, el riesgo aumenta diez veces. Este aumento del riesgo persiste por siete años después de suspender la TE. Debido a que el sangrado anormal uterino que acompaña la enfermedad crea atención médica de forma temprana, la mayoría de los casos no reduce la expectativa de vida. Para bloquear este aumento del riesgo, se debe administrar concomitantemente un progestágeno adecuado en las mujeres con útero intacto (ver indicación de los progestágenos, más abajo). Hay evidencia limitada que apoye el uso de TH en mujeres con historia de un estado temprano (I y II) de cáncer de endometrio.

Cáncer de mama

El diagnóstico de cáncer de mama aumenta con el uso de TEP más allá de tres a cinco años. En el WHI, este aumento de riesgo, en términos absolutos, fue en la categoría rara, siendo cinco a seis casos adicionales por 10.000 mujeres por año de uso de TEP por cinco o más años. En este estudio, el aumento de riesgo de cáncer de mama fue relacionado significativamente con el uso de TEP antes de la inclusión en el estudio. Los estudios no han aclarado si el riesgo difiere entre el uso de terapia progestágeno continua o secuencial.

Las mujeres en el brazo de la TE del WHI demostraron que no había aumento del riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7.1 años de uso con seis casos menos de cáncer invasivo de mama por 10.000 mujeres por año de uso de TEP, lo cual no es estadísticamente significante. La disminución del riesgo se observó en los tres grupos de edad (comenzando TE a los 50-59; 60-69 y 70-79 años).

La evidencia actual sugiere que la TE por menos de cinco años tiene poco impacto en el riesgo de cáncer de mama. Subgrupos específicos se pueden afectar de diferentes maneras.

La TEP, y en menor grado la TE, aumentan la proliferación de células mamarias, el dolor mamario y la densidad mamaria, y la TEP puede impedir la interpretación diagnóstica de la mamografía.

La situación del uso de la TH en pacientes con historia de cáncer de mama aún no está resuelta. La limitada evidencia epidemiológica está mezclada; no hay RCT a largo plazo completos.

Estado de ánimo y depresión

No todos los estudios en mujeres de edad mediana sugieren que los síntomas depresivos son más comunes después de la transición menopáusica que antes, y la mayoría de las mujeres en la edad mediana no experimentan más síntomas depresivos que mujeres más jóvenes. Sin embargo, la transición menopáusica de por sí, como la posmenopausia temprana, puede ser tiempo de alerta de vulnerabilidad para un subgrupo de mujeres. Para mujeres sin historia de depresión previa, los estudios longitudinales basados en la comunidad han observado un aumento del riesgo aumentado para el inicio de depresión mayor o menor durante la perimenopausia o menopausia temprana comparada con la premenopausia.

Para mujeres posmenopáusicas sin depresión clínica, la evidencia es mixta concerniente a los efectos del la TH en el estado de ánimo.

Varios trabajos pequeños a corto plazo en mujeres de edad mediana sugirieron que el uso de TH mejora el ánimo, mientras otros no mostraron cambio.

Los progestágenos en la TEP pueden agravar el ánimo en algunas mujeres, posiblemente en aquellas con historia de síndrome premenstrual, desórdenes depresivos premenstruales, o depresión clínica.

Solamente unos pocos RCTs han examinado el efecto de la TH en las mujeres de edad mediana o mayores que tienen depresión. Dos pequeños RCTs apoyan la eficacia antidepresiva de TE a corto tiempo en mujeres perimenopáusicas deprimidas, mientras un RCT no pudo demostrar la eficacia antidepresiva de la TE en mujeres deprimidas con cinco a diez años de posmenopausia.

Es discutible si la TE podría en algunas circunstancias aumentar los efectos antidepresivos de los inhibidores de los recaptadotes selectivos de serotonina.

En conclusión, aunque la TH puede tener un efecto positivo en el ánimo y el comportamien to, ella no es un antidepresivo y debería no ser considerada como tal. La evidencia no es suficiente para apoyar su uso como tratamiento para la depresión.