Hiperplasia Adrenal Congénita no Clásica (HAC-NC) en la Vida Reproductiva de la Mujer

FABIO SÁNCHEZ ESCOBAR1, CARLOS E. MORÁN VILLOTA2

Introducción

La hiperplasia adrenal congénita (HAC) es una alteración de transmisión genética a nivel de la esteroidogénesis suprarrenal, caracterizada por una deficiencia enzimática específica comprometida en la síntesis del cortisol a nivel de la corteza adrenal.

Clasificación

La HAC más frecuente es por deficiencia de la 21-hidroxilasa y sus principales variantes son la HAC-clásica (HAC-C) y la no clásica (HAC-NC).

La forma clásica a la vez tiene dos manifestaciones clínicas: clásica perdedora de sal en el 75% de los casos y la clásica virilizante simple con un 25%1-3.

Las pacientes con la variedad clásica perdedora de sal presentan al nacimiento genitales ambiguos, además de manifestaciones de deshidratación como resultado de la presencia de vómito y diarrea, posteriormente letargo y obnubilación que las puede llevar hasta la muerte. La variedad clásica virilizante simple tiene diferentes manifestaciones de ambigüedad sexual.

La HAC-NC, también llamada latente, tardía, atenuada, adquirida o del adulto, es la enfermedad hereditaria más frecuente y afecta a ambos sexos por igual.

Esta entidad se asocia a pubarquia prematura, pubertad precoz y diversas manifestaciones de maduración ósea y crecimiento acelerado. La HAC-NC puede presentarse tanto en niños como en niñas, en adolescentes y adultos; en las mujeres, en la edad reproductiva se expresa con infertilidad (también en el sexo masculino), hirsutismo, acné y hemorragia uterina anormal. Se diagnostica más frecuentemente en la mujer, ya que algunos síntomas dependientes del hiperandrogenismo son difíciles de diagnosticar en los varones y por tanto muchas veces pasan como asintomáticos.

Las pacientes con HAC-NC algunas veces tienen clitoromegalia.

Esteroidogénesis adrenal y sus alteraciones

La corteza adrenal está constituida por tres diferentes capas, cada una con capacidad de síntesis de hormonas diferentes; es así como la capa más externa o glomerular sintetiza mineralocorticoides como la aldosterona, la intermedia o fascicular sintetiza glucocorticoides como el cortisol y la más interna o reticular, en contacto con la médula adrenal, produce andrógenos como la DHEAS. Estas hormonas son sintetizadas bajo el control de sistemas enzimáticos independientes. El cortisol está bajo el control de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cuya liberación pulsátil es regulada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), constituyendo el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Con un sistema de retroalimentación negativa en donde el aumento de cortisol frena la síntesis de ACTH a nivel central y su disminución la estimula.

La deficiencia de la 21-hidroxilasa, que es la deficiencia más frecuente, altera la producción del cortisol, generando aumento de la secreción de ACTH. La elevación crónica de ACTH estimula la acumulación de precursores de andrógenos y genera todas las manifestaciones clínicas. En la figura 2 se pueden apreciar las alteraciones en la morfología de los genitales de acuerdo al compromiso enzimático, desde la presentación del seno urogenital, la fusión labial y escrotalización de labios mayores, hasta llegar a ser verdaderamente asintomática1. Las manifestaciones clínicas que se presentan en estas pacientes son el resultado de la mayor o menor secreción de andrógenos adrenales y el tiempo de aparición durante el período de gestación.

Figura 1. Presentaciones clínicas de la deficiencia de 21 hidroxilasa.

Figura 2.

La (HAC-NC) es una alteración genética secundaria a un defecto enzimático parcial a nivel de la síntesis del cortisol; como consecuencia se aumenta la síntesis de ACTH, desencadenando hiperplasia de la glándula adrenal. El bloqueo enzimático a este nivel se acompaña de concentraciones elevadas de andrógenos delta 4 y delta 5, los cuales son responsables de las manifestaciones virilizantes y androgenizantes, en la niñez y en la adolescencia y en ocasiones en la edad adulta.

Epidemiología

La prevalencia de la HAC clásica es de 1 en 10.000 a 1 en 15.000 en tanto es más frecuente la HAC-NC que puede ser de 1 en 100 a 1 en 1.0001.

La prevalencia de HAC-NC en pacientes que consultan por hirsutismo es alrededor del 1% al 10%. En un estudio de pacientes que consultan por hiperandrogenismo Morán et al.4 en la ciudad de México informaron una prevalencia de 2.0%, muy semejante al estudio de Azziz et al.5 en Birmigham, en 873 pacientes, de 2.1% e inferior al de Carmina et al.6 en Palermo, con 950 pacientes, de 4.3%. Estas diferencias se deben al componente étnico de la enfermedad; se sabe que es más frecuente en las poblaciones del medio oriente, especialmente en personas de origen judío; tiene una frecuencia intermedia en los europeos y más baja en los norteamericanos y latinoamericanos (Tabla 1).

Cuadro clínico

La HSC-NC por deficiencia de 21-hidroxilasa es una entidad que por su déficit parcial puede pasar inadvertida; en ocasiones presenta síntomas leves de hiperandrogenismo y aún pueden ser asintomática y sólo manifestarse en la adolescencia o en la edad adulta.

Las manifestaciones clínicas de la HAC-NC son muy variadas y se modifican de acuerdo con la edad. En un estudio7 hecho en 220 personas adultas con esta entidad, 39 estudiadas prospectivamente y 181 en forma retrospectiva, se apreció predominio del hirsutismo en 59%, el cual fue progresivo, y trastornos del ciclo en 54% (Tabla 2).

La HAC-NC es una de las pocas entidades de inter-sexo en la cual es posible la fertilidad. Mujeres adolescentes y en edad reproductiva presentan hirsutismo, acné y hemorragia uterina anormal. En 92% de las niñas menores de 10 años puede presentarse pubarquia precoz, en 20% clitoromegalia, así como crecimiento acelerado, talla baja y virilización progresiva7.

Tabla 1. Prevalencia de hiperandrogenismo en diferentes investigaciones4-6.

Tabla 2. Principales manifestaciones clínicas en pacientes adolescentes y adultas con hiperplasia adrenal
no clásica en un estudio multicéntrico7.

Transmisión genética

Las variantes de la hiperplasia adrenal congénita (HAC), tanto la forma clásica como la HAC NC, son enfermedades de transmisión genética de carácter autosómico recesivo. Dos tercios de los pacientes son heterocigotos compuestos, o sea que tienen una mutación, en un alelo y otra en el otro alelo. Esta entidad compromete a ambos sexos. La 21-hidroxilasa es una enzima que pertenece al citocromo P450c21 localizado en el retículo endoplásmico. El gen que lo codifica ahora denominado CYP21A2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21, 3) en medio del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), entre HLA- B y HLA- DR.

Si los padres son ambos portadores heterocigotos, pueden transmitir la enfermedad pero no la padecen (“carriers”). Cuando el padre y la madre son portadores, según las leyes mendelianas, el 50% de los hijos serán portadores heterocigotos, el 25% tendrán la enfermedad y el 25% restante serán sanos8 (Figura 3). Si ambos padres padecen la enfermedad, los hijos también la sufren, ya que son obligadamente afectados por la alteración o mutación presente en uno u otro alelo de cada uno de sus progenitores. Si uno de los padres padece la enfermedad y el otro es heterocigoto, 50% de los descendientes van a padecer la enfermedad y 50% van a ser portadores heterocigotos.

Figura 3.

Las mutaciones o alteraciones pueden ser graves, moderadas o leves, de acuerdo al porcentaje de actividad enzimática que permitan. Las graves permiten menos del 2% de actividad, las moderadas aproximadamente 3% a 9% y las leves generalmente permiten un porcentaje mayor de actividad.

Si las mutaciones o alteraciones en ambos alelos son graves se produce una HAC-clásica perdedora de sal; si las alteraciones o mutaciones son moderadas o una moderada y una grave (heterocigoto compuesto) se puede generar una HAC-clásica virilizante simple; si las dos alteraciones son leves, o una de las alteraciones es leve y la otra moderada o grave (heterocigoto compuesto), se puede presentar una HAC-NC.

Es importante tener en cuenta que un mismo alelo puede incluso ser afectado por dos alteraciones diferentes. En la tabla 3 se muestran algunos ejemplos de mutaciones que generan HAC-NC9.
1 Ginecólogo-Endocrinólogo, Profesor titular, Medellín-Colombia. Universidad de Antioquia.

2 Unidad Médica de Alta Especialidad. Gineco Obstetricia Luis Castelazo Ayala, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México.