Los Efectos de la Tibolona en Mujeres Posmenopáusicas Mayores

STEVEN R. CUMMINGS, BRUCE ETTINGER, PIERRE D. DELMAS, PETER KENEMANS, VICTORIA STATHOPOULOS, PIERRE VERWEIJ, MIRJAM MOL-ARTS, LENUS KLOOSTERBOER, LORI MOSCA, M.P.H., CLAUS CHRISTIANSEN, JOHN BILEZIKIAN, EDUARDO MARIO KERZBERG, SUSAN JOHNSON, JOSE ZANCHETTA, DIEDERICH E. GROBBEE, WILFRIED SEIFERT, RICHARD EASTELL

Resumen

Introducción: la tibolona tiene efectos estrogénicos, progestacionales y androgénicos.

Aunque la tibolona previene la pérdida ósea, sus efectos sobre fracturas, cáncer de seno y enfermedad cardiovascular son inciertos.

Métodos: en este estudio aleatorio se asignaron 4.538 mujeres, con edades entre 60 y 85 años y score T de la densidad mineral ósea en cadera o columna menor de -2.5 o score T menor de -2.0 y evidencia radiológica de una fractura vertebral, a recibir de manera diaria una dosis de tibolona (dosis de 1.25 mg). Radiografías anuales de columna se usaron para evaluar fracturas vertebrales. Tasas de eventos cardiovasculares y de cáncer de seno fueron adjudicadas por paneles de expertos.

Resultados: durante una mediana de 34 meses de tratamiento, el grupo de tibolona comparado con el de placebo, tuvo una disminución en el riesgo de fractura vertebral, con 70 frente a 126 casos por 1000 personas-año (riesgo relativo 0.55, IC 95% 0.41 a 0.74; P < 0.001) y un menor riesgo de fractura no vertebral, con 122 vs. 166 casos por 1000 personas-año (riesgo relativo 0.74, IC 95% 0.58 a 0,93; P = 0.01). El grupo de tibolona también tuvo menor riesgo de cáncer invasivo de seno (riesgo relativo 0.32, IC 95% 0.13 a 0.80; P = 0.02) y cáncer de colon (riesgo relativo 0.31, IC 95% 0.10 a 0.96; P = 0.04). Sin embargo el grupo de tibolona tuvo incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular (riesgo relativo 2.19, IC 95% 1.14 a 4.23; P = 0.02), razón por la cual se suspendió el estudio en febrero de 2006 de acuerdo a la recomendación hecha por el comité de monitorización de datos y seguridad. No hubo diferencias significativas en el riesgo de enfermedad coronaria o tromboembolismo venoso entre los grupos.

Conclusiones: la tibolona redujo el riesgo de fracturas y posiblemente de cáncer de colon pero incrementó el de accidente cerebrovascular en mujeres mayores con osteoporosis (Clinical Trials. gov number, NCT00519857).

Palabras clave: tibolona, TH, posmenopausia, ECV, cáncer de mama.

Abstract

Background: tibolone has estrogenic, progestogenic, and androgenic effects. Although tibolone prevents bone loss, its effects on fractures, breast cancer, and cardiovascular disease are uncertain.

Methods: in this randomized study, we assigned 4538 women, who were between the ages of 60 and 85 years and had a bone mineral density T score of -2.5 or less at the hip or spine or a T score of -2.0 or less and radiologic evidence of a vertebral fracture, to receive once-daily tibolone (at a dose of 1.25 mg) or placebo. Annual spine radiographs were used to assess for vertebral fracture. Rates of cardiovascular events and breast cancer were adjudicated by expert panels.

Results: during a median of 34 months of treatment, the tibolone group, as compared with the placebo group, had a decreased risk of vertebral fracture, with 70 cases versus 126 cases per 1000 person-years (relative hazard, 0.55; 95% confidence interval [CI], 0.41 to 0.74; P < 0.001), and a decreased risk of nonvertebral fracture, with 122 cases versus 166 cases per 1000 person-years (relative hazard, 0.74; 95% CI, 0.58 to 0.93; P = 0.01). The tibolone group also had a decreased risk of invasive breast cancer (relative hazard, 0.32; 95% CI, 0.13 to 0.80; P = 0.02) and colon cancer (relative hazard, 0.31; 95% CI, 0.10 to 0.96; P = 0.04). However, the tibolone group had an increased risk of stroke (relative hazard, 2.19; 95% CI, 1.14 to 4.23 t; P = 0.02), for which the study was stopped in February 2006 at the recommendation of the data and safety monitoring board. There were no significant differences in the risk of either coronary heart disease or venous thromboembolism between the two groups.

Conclusions: tibolone reduced the risk of fracture and breast cancer and possibly colon cancer but increased the risk of stroke in older women with osteoporosis (Clinical Trials. Gov number, NCT00519857).

Key words: tibolone, HT, postmenopause, CVD, breast cancer.

La tibolona está aprobada en 90 países para tratar los síntomas de la menopausia y en otros 45 para prevención de osteoporosis. Los metabolitos de la tibolona tienen actividades estrogénicas, progestacionales y androgénicas1-3. La tibolona preserva la densidad mineral ósea4-6, reduce las oleadas de calor7-9, y puede aumentar la libido y la lubricación vaginal10,11. El tratamiento con tibolona tiene poco efecto en los niveles de colesterol de LDL pero disminuye los de colesterol de HDL y triglicéridos5,12. Nuestro estudio, llamado Intervención a Largo Plazo sobre Fracturas con Tibolona (LIFT), probó la hipótesis primaria de que el tratamiento con tibolona reduce el riesgo de fractura vertebral y secundariamente modifica los riesgos de fractura no vertebral, cáncer de mama, trombosis venosa profunda y enfermedad cardiovascular en mujeres mayores con osteoporosis.

Métodos

En este ensayo clínico aleatorio, doble enmascarado, controlado con placebo, se examinó el efecto de 1.25 mg diarios de tibolona sobre el riesgo de fracturas vertebrales y clínicas luego de tres años y planeaba evaluar los riesgos de cáncer de mama, enfermedad cardiovascular y cáncer endometrial luego de cinco años.

Entre julio de 2001 y junio de 2003 se reclutaron mujeres entre 60 y 85 años de edad que tuviesen un score T de la densidad mineral ósea de -2.5 o menos en la cadera o la columna lumbar o un score T de -2 o menos con evidencia radiológica de una fractura vertebral. Mujeres con más de dos fracturas vertebrales, un score T de -4.0 en la columna o la cadera o con diagnóstico clínico de una fractura vertebral en el año previo fueron excluidas. Otros criterios para exclusión fueron cáncer (excepto cáncer de piel diferente al melanoma) en los cinco años anteriores, resultados mamográficos con sospecha de cáncer, el uso de estrógenos en los tres meses previos, uso actual de raloxifeno o tamoxifeno, el uso de algún bisfosfonato por lo menos por un mes durante el año previo o un índice de masa corporal (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) superior a 34. A las mujeres con útero presente se les practicó ultrasonido transvaginal y el hallazgo de un grosor endometrial mayor a 4 mm fue motivo de exclusión.

Las pacientes fueron asignadas de manera aleatoria a recibir de manera diaria 1.25 mg de tibolona o un placebo idéntico. Todas las pacientes recibieron dos a cuatro tabletas de calcio asociado a vitamina D (315 mg de citrato de calcio más 200 UI de vitamina D3) diariamente. Aquellas pacientes que suspendieron la droga del estudio pudieron continuar las evaluaciones de seguimiento y fueron incluidas en los análisis de intención de tratar.

Evaluación basal de las fracturas vertebrales

Un radiólogo en el centro de lectura (Synarc) calificó las vértebras de manera semicuantitativa de acuerdo a la severidad de la deformidad como: ninguna (grado 0), leve (grado 1, 20 a 25% de reducción en la altura vertebral), moderada (grado 2, >25 a 40% de reducción en la altura vertebral) o severa (grado 3, >40% de reducción)13. Un segundo radiólogo evaluó cualitativamente si había una fractura presente (calificación binaria semicuantitativa) y evaluó las dimensiones vertebrales (morfometría cuantitativa). Una fractura vertebral fue diagnosticada si había concordancia entre las dos evaluaciones14.

Evaluación de desenlaces

Las fracturas incidentes fueron definidas como el cambio de un grado 0 a por lo menos un grado 1, confirmada ya por la presencia de una fractura vista claramente por el radiólogo (calificación binaria semicuantitativa) o por una disminución en la altura vertebral de 20% o más y 4 mm o más.

Los reportes de las pacientes sobre fracturas no vertebrales fueron confirmados por informes escritos de un radiólogo o el cirujano ortopedista. Las fracturas patológicas, aquellas atribuidas por el investigador a trauma excesivo o las no relacionadas con baja densidad mineral (i.e., fracturas de la cara, el cráneo, los artejos o los dedos15) fueron excluidas.

Exámenes por rayos x con absorciometría de doble fotón (DXA), realizados con densitómetros Lunar u Hologic, fueron analizados centralmente (Synarc). Si la densidad mineral ósea en la cadera o la columna disminuyó 7% o más desde la evaluación inicial o entre las visitas, confirmada por una densitometría repetida, el tratamiento del estudio fue suspendido y la paciente aconsejada sobre otras terapias aprobadas para osteoporosis.

Las mamografías fueron repetidas cada año en los sitios en los que las guías de manejo local lo recomendaban o cada tres años en aquellos sitios en los que las guías locales no recomendaban la mamografía periódica. A las pacientes en cada grupo se les practicaron en promedio 3.5 mamografías, incluyendo la imagen inicial. El médico local asignado al estudio manejó el seguimiento de resultados anormales; el cáncer de mama se confirmó por los reportes de patología o por consenso del Comité de Adjudicación de Cáncer de Seno y Ginecológico.

Las mujeres con útero presente fueron sometidas anualmente a un ultrasonido transvaginal y se recomendó que aquellas pacientes en quienes apareció un grosor endometrial de más de 4 mm deberían ser llevadas a biopsia de endometrio (Pipelle, Prodimed) si era posible. A las mujeres con sangrado vaginal severo y persistente durante los primeros tres meses, sangrado persistente durante los primeros seis meses o sangrado frecuente en cualquier otro momento también se les sugirió realizar biopsia de endometrio; las placas fueron leídas por dos patólogos ginecológicos y un tercero resolvió los casos en los que había desacuerdo16. Frotis cervicales para citología fueron realizados anualmente en pacientes con cuello uterino.

Un comité de cardiólogos y un neurólogo definieron los términos del Diccionario para Actividades Médicas Regulatorias que pueden considerarse como desenlaces cardiovasculares del ensayo y dichos eventos potenciales y causas de muerte fueron adjudicados por criterios definidos de manera prospectiva. Los accidentes cerebrovasculares fueron diagnosticados y clasificados con base en tomografía computarizada o imágenes de resonancia magnética o basados en los hallazgos neurológicos típicos con duración superior a 24 horas.

El peso fue registrado cada seis meses. Se realizaron pruebas de sangre cada 36 meses o al finalizar el estudio, incluyendo medidas de función hepática.

Diseño del estudio

El estudio fue aprobado por los comités institucionales en 80 sitios en 22 países. Diez sitios en los Estados Unidos suspendieron el estudio en enero de 2003 luego de asignar 41 mujeres a recibir tibolona y 36 a recibir placebo dado que el comité central de revisión en cada sitio cambió sus reglas respecto a los ensayos controlados con placebo para osteoporosis; esas pacientes están incluidas en los análisis de intención de tratar.

El comité de monitorización de datos y seguridad revisó los datos enmascarados por lo menos cada seis meses. El comité estableció de manera prospectiva límites para suspender para el desenlace primario (fractura vertebral) de acuerdo al procedimiento de Lan-DeMets con un nivel simétrico de 0.05, función de gasto de O’Brien-Fleming de dos lados17. El comité consideró la continuación del estudio con base en el balance de riesgos y beneficios.

Un comité de vigilancia cuyos miembros no eran empleados del patrocinador, Organon, supervisó el diseño y la conducción del ensayo y de manera unánime aprobó la decisión de publicar los resultados. El patrocinador del estudio mantuvo los datos y todos los análisis fueron realizados por un estadístico contratado por él. Los autores tuvieron acceso a los datos y los análisis. Los resultados de los desenlaces primarios y secundarios fueron confirmados independientemente por un analista en el Centro de Coordinación de San Francisco. Todos los autores fueron testigos de la certeza, lo completo de los datos adquiridos y los resultados reportados.

Análisis estadístico

Al determinar que 4000 pacientes eran requeridas para el estudio, se asumió que 20% de ellas ya tendría una fractura vertebral al comienzo y que la tasa anual de fracturas vertebrales en el grupo placebo sería de 6% en aquellas con una fractura vertebral y de 1.4% en las que no tenían fractura vertebral. El estudio tenía un poder de 90% para detectar un 40% de reducción en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en tres años.

Los análisis generalmente incluyeron todas las mujeres que fueron aleatorizadas y que habían recibido por lo menos una dosis de la droga del estudio (2.249 en el grupo de tibolona y 2.257 en el grupo de placebo), excepto cuando fue anotado. Los análisis de fracturas incluyeron pacientes con por lo menos una radiografía de seguimiento (2.059 en el grupo de tibolona y 2.087 en el grupo de placebo). Los desenlaces fueron analizados utilizando los modelos de regresión de Cox y los resultados reportados como riesgos relativos con intervalos de confianza de 95%. Se usaron modelos de regresión de Poisson para analizar diferencias en tasas absolutas. Análisis de posibles interacciones fueron especificados previamente y limitados a los efectos sobre fracturas en subgrupos, de acuerdo a la presencia de fractura vertebral de base y los efectos sobre accidente cerebrovascular según el grupo de edad y duración del tratamiento. La significancia fue probada de acuerdo a las interacciones para tratamiento por estrato en los modelos de Cox

* Representación de los investigadores del estudio LIFT* (New Eng J Med 2008; 359: 697-708). Traducido del Inglés por el Dr. Germán Barón.