Terapia de Reemplazo Hormonal, Discusión

LEP: ¿La seguridad a nivel de la mama, es mayor en la aplicación transdérmica? JR: Depende de la definición de seguridad. Por ejemplo, en los efectos sobre el perfil lipídico. En general la dosis total requerida para obtener niveles y efectos, es menor en la vía transdérmica en comparación con la vía oral y hay que dar dosis orales más altas para obtener los mismos efectos. Desde luego está el tema del primer paso por el hígado.

En el estudio E3N lo que mostró mayor efecto potencial en el no aumento de riesgo fue el uso de progesterona natural, lo cual tal vez fue una consideración en los investigadores que planearon el estudio Keeps. No hay estudios que hayan comparado la seguridad de los estrógenos equinos conjugados por vía oral y los transdérmicos, y en el WHI los EEC orales no aumentaron el riesgo de cáncer de mama, o sea los estrógenos por vía oral parecieran no tener un efecto deletéreo en ese sentido. EC: Los resultados cardiovasculares no son análogos a resultados en cáncer de seno, y la razón de eso es que a nivel cardiovascular hubo diferencias en los estudios observacionales y los estudios prospectivos, doble enmascarados, controlados. En cáncer de seno los estudios controlados y los observacionales mostraron lo mismo. Los estrógenos con progestágenos han mostrado aumento del riesgo y los estudios con estrógenos solos no provocaron un aumento significativo del riesgo de cáncer de seno. JR: Es cierto, la analogía de los sesgos de los resultados cardiovasculares no se aplican a cáncer de seno. Dr. Camilo Mojica Rivadeneira (CM) (Médico Ginecólogo, Fundación Cardio-infantil): La asociación del estrógeno con la progestina es lo que ha aumentado el cáncer de seno. ¿Con todas las progestinas es igual? ¿Son iguales los resultados con aquellas progestinas que tienen actividad androgénica residual?

JR: Esa es una de las principales preguntas que queda en este momento para ser contestada por un estudio diseñado específicamente para responder esto.

La información disponible es de estudios observacionales, y la más importante es el E3N pero es un estudio observacional que también tiene falencias. Este estudio sirve de sustento para que se puedan desarrollar otros estudios y el Keeps es un ejemplo, aunque no va a usar diferentes progestinas; en todas las pacientes se va a usar progesterona natural micronizada. No se tiene conocimiento de estudios que se estén desarrollando para estudiar el estudio de diferencia de progestinas y cáncer mamario.

LMU: Hay algunos estudios in vitro que se refieren al efecto de las progestinas; hay un estudio en particular con trimegestona que habla del incremento de apoptosis en células tumorales pero son estudios in vitro que no se han aplicado a la clínica.¿Qué evidencia se tiene de la paciente que tiene antecedentes de cáncer de mama?

JR: Hay algunos estudios publicados al respecto y no son tan poderosos como los estudios a los que nos hemos estado refiriendo. Algunos estudios han tratado de responder si el tipo de cáncer o factores de riesgo, grado de diferenciación de los tumores, si tiene receptores positivos o no para estrógenos o progestágenos, para verificar si se puede dar terapia de reemplazo hormonal a esas pacientes.

DVA: Contamos en este foro con ginecólogos que trabajan en mama como los Drs. Gilberto Martínez y Wilson Rubiano. ¿Qué podrían opinar al respecto de administrar TSH a pacientes con antecedente personal de cáncer mamario? Dr. Gilberto Martínez Morales (GM) (Médico ginecólogo oncólogo, ex director Departamento de Ginecología Instituto Nacional de Cancerología):

Hay tal vez tres publicaciones que podrían dar una respuesta al respecto. Uno es el StoKholm trial; es un estudio nórdico en pacientes con antecedentes de cáncer mamario, es una cohorte que se abortó porque definitivamente el número de pacientes no fue suficiente y el desenlace que vieron en los primeros 48 meses de seguimiento es que era adverso; hay otro estudio publicado: en él se hizo un metaanálisis y el desenlace final que se quería estudiar era el riesgo de muerte y en ese metaanálisis había una elevada heterogenicidad; sin embargo, ese estudio indicó que el riesgo de muerte por carcinoma mamario y el riesgo de recurrencia era menor en las pacientes tratadas con estrógenos que en las no tratadas; el último estudio es otro estudio nórdico, el estudio Avis, con un número limitado de pacientes, el cual también llegó a la misma conclusión: que no hay incremento del riesgo. Todos concluyen que no hay un incremento del riesgo, aunque como fue mencionado en todos ellos el número de pacientes fue limitado. No hay una evidencia de cómo manejar ese tipo de pacientes por lo cual se requiere un enfoque y abordaje individualizado de cada caso en particular. Este abordaje también aplica para las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de seno.

LMU: ¿Qué factores de riesgo o cuáles serían las principales consideraciones para abstenerse de usar terapia de reemplazo hormonal pensando en el riesgo de cáncer de seno?

JR: Tiene que ver con los factores de riesgo para cáncer de mama, ejemplo: antecedente familiar o personal de cáncer de mama. La patología mamaria benigna no contraindica la terapia de reemplazo hormonal. Otros factores de riesgo cardiovascular también deberían considerarse.

DVA: ¿En esa paciente, se puede considerar la tibolona como una opción?

JR: Desde luego que se puede considerar; sin embargo, los estudios no han mostrado que la tibolona tenga un efecto protector y también han mostrado un aumento del riesgo y no sería claro en qué se favorecería la paciente.

BG: Hay varios artículos que han mostrado el mecanismo de acción de la tibolona, mostrando efectos en estudios de tejidos a nivel de la diferenciación celular, apoptosis y sulfatación de los estrógenos que podrían dar un efecto benéfico en estas pacientes con factor de riesgo.

AV: Hay un estudio en curso, grande, de tibolona en pacientes con antecedentes de cáncer de seno que hasta ahora, luego de tres reuniones del comité de seguridad del protocolo, persiste sin modificar el protocolo; por lo tanto, indirectamente estamos teniendo una evidencia de que no se aumenta el riesgo en pacientes con recaída de cáncer de seno y pacientes usuarias de tibolona con antecedente personalde cáncer de seno.

GT: La tibolona diminuye la densidad mamográfica pero no hay evidencia que diminuya el cáncer de seno. En esa paciente con antecedente personal de cáncer de seno, yo consideraría el raloxifeno que ha demostrado que disminuye el cáncer de seno y los bifosfonatos que, al parecer, diminuyen las metástasis en cáncer de seno.

DVA: Sin embargo, estos medicamentos actuarían en la parte de hueso que no en la sintomática, y son para pacientes generalmente mayores, con oteoporosis establecida o con osteopenia y alto riesgo de fractura.

EC: No hay estudios clínicos que hayan mostrado disminución del riesgo de cáncer de seno con la tibolona. Es posible que haya posiciones personales pero no como una posición pública debido a la falta de elementos de juicio.

Sobre la paciente que tiene sintomatología y que requiere terapia combinada porque no tiene histerectomía ¿qué opciones tiene? No solo es importante tener en cuenta los riesgos que tiene la paciente sino involucrarla para saber qué percepción de riesgo tiene la paciente. Para mí, esta respuesta necesita ser discutida con la paciente con los hechos, riesgos e informaciones que se tienen y la pregunta hay que hacérsela a la paciente: ¿Usted está dispuesta a asumir ese riesgo?

JR: La paciente histerectomizada con antecedente familiar de cáncer de seno no tiene posibilidad de aumento de riesgo con solo estrógenos, y no habría elementos de juicio para elegir la tibolona sobre los estrógenos.

BG: La densidad mamaria hay que tenerla en cuenta. Si la densidad mamaria es alta, yo pensaría muy bien la elección de estrógenos.

CM: Hay que tener en cuenta si se puede disminuir la exposición sistémica a la progestina. ¿El tipo y vía de administración modifica el riesgo? El riesgo es mayor con las progestinas que tienen acción residual androgénica por una vía no progestagénica, porque aparentemente esas progestinas, incluyendo la natural micronizada, tendrían menor riesgo. Hay estrategias terapéuticas para disminuir la exposición sistémica a las progestinas; en cuanto al tiempo de uso, ¿hay evidencia en duración del tratamiento de más de cinco años?

LMU: Se ha planteado que la mejor terapia de reemplazo es un Mirena® y solo estrógenos, y aunque tienen una razón lógica de existir, no está aprobada para esta indicación.

DVA: La NAMS ha aclarado en su consenso anual que Mirena® no está aprobado ni indicado para el uso como progestágeno en terapia de reemplazo hormonal combinada. También se ha planteado que el uso continuo de las progestinas es un factor que aumenta el riesgo.

GB: Hay que tener en cuenta que la aplicación local no garantiza que se eviten los efectos sistémicos; las pacientes inclusive desarrollan mastodinia, mastalgia e incluso depresión por la absorción de esos progestágenos. El otro punto que es importante a tener en cuenta es el riesgo familiar, y al adicionarle terapia de reemplazo hormonal, el antecedente familiar es el que sigue primando y hay que discutir este asunto con la paciente.

JR: No hay estudios que permitan tomar decisiones en pacientes con cáncer de seno o antecedente familiar de cáncer de seno. ¿Sería de utilidad considerar la toma de consentimiento informado en circunstancias especiales?

DVA: La Sociedad Colombiana de Menopausia ha considerado la recomendación de usar consentimiento informado para pacientes menopáusicas con terapia de reemplazo, e inclusive se ha sugerido también el disentimiento informado, en los casos en los cuales la paciente decide no aceptar una recomendación médica de usar TSH. Esta conducta de consentimiento y disentimiento informado la tenemos en la Unidad de Climaterio y Menopausia del Hospital Central de la Policía aquí en Bogotá, y yo me permitiría recomendarla.

GM: La hiperplasia con atipia en reporte histológico también constituye una contraindicación de la terapia de reemplazo hormonal combinada. El riesgo de cáncer de seno con terapia de reemplazo hormonal es ligero y no tiene un impacto grave en términos de salud pública, y no lo hay con solo estrógenos, y las mujeres y la comunidad médica están mal informados. La televisión tiene mucha credibilidad y es difícil contrarrestar comentarios o entrevistas escandalosas y alarmantes que se divulgan a nivel masivo.

El uso de consentimiento informado en este momento podría generarle más dudas a la paciente.

Dr. Diego Moreno (Médico ginecólogo, práctica privada): Podría existir la posibilidad de recomendar una histerectomía y terapia estrogénica sólo en este tipo de pacientes con síntomas menopáusicos severos y antecedentes personales o familiares de cáncer de seno.

Otras terapias –Dr. David Vásquez

DVA: Hablemos finalmente un poco acerca de otras terapias usadas en la menopausia, diferentes a la TSH. Podemos iniciar el coloquio con SERMs.

LMU: En cuanto a los SERMs, apenas se está iniciando este enfoque; actualmente contamos con el tamoxifeno y el raloxifeno, y ambos han demostrado sus bondades. Sin embargo, el tema apenas lo estamos evaluando, inclusive vamos a contar con un SERM que tendrá asociado estrógeno para el manejo de los síntomas vasomotores, situación que ha sido uno de los principales obstáculos para el uso del raloxifeno a largo plazo a pesar de que estudios como el STAR ha mostrado sus beneficios con una neutralidad en el endometrio y un efecto benéfico similar al tamoxifeno en protección de cáncer de seno.

Hay estudios importantes en fase 3, y posiblemente en el lapso de unos dos a tres años vamos a tener nuevas moléculas que van a servir quizá no para reemplazar la terapia hormonal pero sí para dar un manejo integral a una serie de elementos que no solo van a ser osteoporosis, sino atrofia genital, muy seguramente beneficios a nivel cardiovascular y de prevención de cáncer de seno. Por tanto, creo que la discusión en cuanto a SERMs es interesante pero un poco expectante en el sentido que no tenemos una evidencia muy grande en este momento y lo que se tiene son promesas que tenemos que esperar a que llegue le momento para poderlos utilizar.

DVA: El resumen del Dr. Uribe es muy completo sobre el tema. ¿Algún otro comentario al respecto?

JR: Quisiera que se profundizara sobre el trabajo STAR, básicamente en cuanto a la interpretación diferente que le dan los cirujanos y los ginecólogos al manejo de los SERMs. El Dr. David Vásquez ha estado recientemente muy al tanto de dicho estudio e inclusive hace poco presentó una disertación al respecto con la participación de los principales cirujanos mastólogos de Bogotá.

DVA: El estudio STAR fue el estudio de tamoxifeno y raloxifeno en quimioprevención de cáncer de mama. Sabemos que el tamoxifeno, que es un SERM, se puede usar para quimioprevención, o sea en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama según el esquema de Gail, para que no presenten el cáncer, o como se ha venido usando tradicionalmente, en pacientes que han tenido cáncer de mama para evitar recidiva. Este estudio STAR evaluó el impacto de usar raloxifeno frente a tamoxifeno en quimioprevención usando el esquema de Gail y lo que mostró es que las bondades del raloxifeno en prevención de cáncer de mama son tan buenas como las del tamoxifeno, pero además el raloxifeno mostró menos fenómenos tromboembólicos, menos cataratas y menos patología endometrial.

Los cirujanos de mama de Bogotá comentaron en la reunión citada por el Dr. Ruiz, que ellos han probado las bondades del tamoxifeno y consideran que por ese estudio no cambiarán el uso del tamoxifeno por raloxifeno en las pacientes con cáncer de mama y que para quimioprevención aún no está unificado el criterio de realizarla en todas las pacientes con riesgo de cáncer de mama según la escala de Gail; en cambio, los ginecólogos tratan de pensar de una manera más integral y hablamos de usar más el raloxifeno, como se ha indicado para prevención o para manejo de osteoporosis, y que una ventaja adicional obviamente sería la protección de cáncer de mama; más aún, la etiqueta del producto prevista en Colombia por el INVIMA incluye no solamente osteoporosis sino también prevención de cáncer mamario.

JR: Es decir, el uso usual de los SERMs por los cirujanos son las pacientes con cáncer de mama a quienes operaron y en quienes están tratando de prevenir la recurrencia; y el uso que le dan los ginecólogos es aquella mujer en la que ya no se requiere un control tan importante de sintomatología climatérica pero en quien se quiere hacer prevención de osteoporosis y que si además la paciente tiene riesgo de cáncer de mama, se pueda obtener un beneficio adicional. Los cirujanos no ven muchas diferencias entre los beneficios del raloxifeno y el tamoxifeno, pero los ginecólogos –como lo mencionó el Dr. Vásquez– si percibimos estas diferencias especialmente en pacientes que no están siendo tratadas por cáncer de mama.

GT: Sería interesante mencionar que los Moduladores Selectivos de los Receptores de Progesterona, y también los Moduladores Selectivos de los Receptores de Andrógenos están en desarrollo y el futuro cercano nos traerá buena información al respecto.

DVA: Otros SERMS también vienen en camino como el bazedoxifeno, el arzoxifeno y el lasofoxifeno, del cual para obtener más datos de seguridad endometrial fue suspendida la aprobación por la FDA temporalmente.

LMU: Sobre los oncólogos, vale la pena mencionar que los de México y España sí tienen en cuenta el raloxifeno en quimioprevención.

DVA: Quisiera que habláramos un poco de los fitoestrógenos. Acabó de emitirse un comunicado de la Asociación Colombiana de Menopausia, que está incluido en la revista de la Asociación, sobre la posición oficial de la Asociación en cuanto a los Fitoestrógenos, pero sería interesante discutirlo aquí debido a la controversia que hay alrededor de este tema. Algunos piensan que sólo tienen efecto placebo,otros consideran que si pueden tener efectos benéficos; la industria farmacéutica está trayendo muchos fitoestrógenos por lo cual un comentario al respecto sería de mucha utilidad.

GB: La evidencia es muy clara en este momento. Los estudios que hay con fitoestrógenos tienen el inconveniente de que no son estudios muy grandes. Los estudios aleatorizados controlados no tienen número elevado de pacientes. Hay estudios que muestran efectos en pacientes con síntomas vasomotores leves a moderados; en síntomas severos no tiene mayor papel; pero si se comparan con la terapia de suplencia, el efecto es menor aunque sigue siendo mayor que el del placebo; no son comparables al placebo porque definitivamente hay evidencia de que muestran que el efecto es superior.

En cuanto al efecto cardiovascular, algunos trabajos muestran algo de efecto sobre reducción de colesterol total y LDL, mantienen la densidad mineral ósea, pero no se puede extrapolar a riesgo de fracturas, y hasta el momento parecen ser compuestos seguros en endometrio y en seno.

CM: El resumen comentado se acerca a la realidad. De todas maneras pienso que no se deben sobredimensionar y pretender que los fitoestrógenos sean una terapia con los mismos alcances de una terapia estrogénica, porque no lo son. Sin embargo, tienen unos beneficios y se deben plantear como una alternativa en un grupo de pacientes de manera individualizada. Tienen un espacio, pero les falta mucha evidencia todavía; sin embargo, cada vez hay más evidencia, inclusive un estudio recientemente publicado en Maturitas en un grupo mayor de pacientes mostró mejoría de la sintomatología vasomotora. El problema más serio que tiene la evidencia actual con fitoestrógenos es la heterogeneidad de los resultados, la cual se debe a la misma heterogeneidad de los productos que se han usado. No es lo mismo utilizar productos estandarizados a utilizar leches, o suplementos alimenticios, o leche rica en soya y comparar esos resultados; y hay muchos metaanálisis donde se han comparado estos tipos de productos generando resultados heterogéneos.

El comunicado que publicó la Asociación Colombiana de Menoapausia está acorde con la evidencia y beneficios demostrados. Los fitoestrógenos si juegan un papel si se centran en la evidencia que hay sin sobredimensionar su beneficio, entendiéndolos como un coadyuvante de esta terapia. Un flujograma para el manejo de síntomas leves, moderados y severos de Mcmillan que se publicó en un Congreso en Québec incluye los fitoestrógenos como una primera línea de manejo junto con el manejo de los factores de riesgo, la dieta y el cambio en el estilo de vida.

DVA: De parte de la Asociación Colombiana de Menopausia se hace un llamado a la industria farmacéutica para solicitar que presenten los fitoestrógenos en la misma dimensión como se han presentado aquí en este foro, entendiendo que no son una alternativa igual a la terapia de reemplazo hormonal y deben colocarse en el verdadero lugar que les corresponde. El artículo de Maturitas mencionado, publicado en octubre de 2006, muestra que los fitoestrógenos son solamente eficaces en síntomas leves a moderados y si bien se ha establecido que son mejores que el placebo, hay que recordar que el placebo es efectivo en el manejo de los síntomas vasomotores hasta en el 50% de las pacientes; entonces vale la pena ser cuidadoso y esperar el momento en que se decante toda esta información.

GT: Los fitoestrógenos son más de 300 sustancias diferentes pero ya hay en el mercado algunos con dadzeína, esteína y listeína que ya están estandarizadas. Hay publicaciones interesantes especialmente de países asiáticos; también hay estudios interesantes en hombres.

DVA: Queridos colegas: son las 9 de la noche y completamos cinco horas de reunión. Agradezco nuevamente a todos los asistentes por haber atendido el llamado de la Junta Directiva del Capítulo de Bogotá pues entiendo que cerrar nuestras actividades desde las 4 de la tarde en un día laboral es difícil. Celebrar el Día Mundial de la Menopausia con un foro de la altura del que hemos disfrutado hoy es una excelente idea que trataremos de perpetuar. Mil gracias y una feliz cena.