Foro de Interés Clínico: Terapia de Reemplazo Hormonal

DAVID VÁSQUEZ AWAD*

Terapia hormonal y cáncer de seno

Dr. Jaime Ruiz Sternberg (JR)**

Observemos el WHI y los resultados de cáncer de seno y de infarto agudo del miocardio, los cuales fueron los que produjeron la suspensión del brazo de terapia combinada en estudio. En el caso del cáncer de seno, el riesgo relativo fue de 1,26, que cuando se mira la tasa anualizada de casos de cáncer fueron 38 cánceres por 10.000 mujeres en el grupo que recibió la terapia hormonal, y 30 cánceres por 10.000 mujeres en el grupo que recibió placebo, es decir, hay un exceso de ocho cánceres por 10.000 mujeres en una tasa anualizada.

Otro aspecto muestra los datos discriminados por año del estudio: es importante notar que la máxima tasa de riesgo de 2,64 se produce ya casi al final del estudio, en un año en el que además ocurrió una salida masiva de pacientes del estudio. Otro tópico compara los resultados de los estudios que han desatado controversias: el WHI, el estudio del millón de mujeres, mostrando si las pacientes recibieron estrógenos solos, terapia combinada o tibolona y también se incluye en una columna el tipo de estudio. El estudio del millón de mujeres ha sido objeto de múltiples críticas, y el estudio WHI de no menos, aunque por diferentes razones. Sin embargo, independientemente de los problemas que tengan los diferentes estudios, ellos permiten observar una tendencia, un riesgo menor cuando se usan estrógenos solos, un riesgo aumentado cuando se usa la combinación de estrógenos y progestágenos y un riesgo en un punto intermedio cuando se utiliza la tibolona.

En estos estudios esa tendencia es mantenida. Recalco el hecho de que se sabe que las mujeres que tienen una mayor densidad mamaria tienen un mayor riesgo relativo de tener cáncer de mama. Una de las cosas interesantes del WHI es que encontró que las mujeres tenían una mayor densidad mamaria y la mayoría de los estudios han demostrado que los estrógenos pueden aumentar la densidad mamaria, pero que eso ocurre sobre todo después de los 55 años; cuando se le dan hormonas a un grupo de mujeres menores de esa edad es bien difícil diferenciar con base en los hallazgos mamográficos cuáles están recibiendo las hormonas y cuáles no.

También hay estudios que han mostrado cuáles son los riesgos derivados de la edad de la menopausia natural y el cáncer de mama. La posibilidad de cáncer de mama en las pacientes que han sido usuarias o nunca fueron usuarias encuentran unas contingencias similares a algunos de los riesgos que hemos visto antes. Está descrito el riesgo de cáncer incrementándose en la medida que aumenta el tiempo de uso de la terapia con hormonas. En las pacientes obesas con IMC > 30, el riesgo de cáncer aumenta independientemente para casi todos los regímenes de reemplazo.

Nuevos análisis

En abril de este año fue publicada la rama del estudio WHI en la que las mujeres recibieron solo estrógenos porque tenían antecedentes de histerectomía, y los desenlaces medidos en este grupo fueron incidencia de cáncer mamario, características del tumor y hallazgos mamográficos. Los resultados resumidos que se muestran indican un HR, que se interpreta similar al riesgo relativo, de 0,82 para el cáncer total, 0,80 para el cáncer invasivo y 0,86 para el cáncer in situ con la terapia hormonal; no se puede hablar de protección, pero sí muestra que no hay diferencia con el grupo placebo; lo mismo ocurre para el cáncer invasivo o el in situ.

El tratamiento con estrógenos solos, con un seguimiento de 7,1 años, no aumentó la incidencia de cáncer en mujeres posmenopáusicas con antecedente de histerectomía. Se encontró una reducción no significativa en los carcinomas ductales en las pacientes tratadas con estrógenos solos.

El tratamiento con estrógenos aumentó la frecuencia de tamizaje para seguimiento de anomalías encontradas en las mamografías. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mamaria es reversible y desaparece unas semanas o meses después de la suspensión de la terapia, pero puede llevar en su momento a que aumenten los exámenes.

Estudios sobre intervenciones farmacológicas

El estudio E3N desarrollado en Europa, particularmente en Francia, es un estudio de cohortes, anclado en un estudio de cohorte muy grande, el estudio EPIC (con más de 500.000 personas), y financiado por la IARC. Ese estudio encontró que el riesgo de cáncer de mama no aumentó en las usuarias de progesterona natural micronizada. Algunos aspectos a favor de este estudio son:

fue realizado en condiciones muy naturales, es decir en mujeres que consultaban al médico en búsqueda de terapia de reemplazo hormonal porque presentaban síntomas menopáusicos; es un estudio grande con un diseño riguroso y metodológicamente bien realizado, incluyendo validación rigurosa de los formularios, metodología de análisis, control de sesgos y factores de confusión. El aporte más interesante de este estudio es que pone sobre la mesa un tema de discusión sobre el papel de los progestágenos en el cáncer de mama que ya había sido mostrado en otros estudios, pero que cuenta con el respaldo de un estudio grande bien diseñado. Al resumir los estudios que han mostrado resultados estadísticamente significativos acerca de la asociación entre estrógenos más progestágenos y cáncer de mama, se observa que la mayoría de los estudios muestran un aumento de esa asociación, es decir, los riesgos relativos están por encima de 1.

Aún no ha culminado la controversia de los estrógenos generada por el WHI, aunque ciertos análisis secundarios están empezando a aparecer. Algunas discrepancias del WHI con otros estudios podrían explicarse por el “sesgo de usuaria sana”. Uno de los puntos más importantes es el impacto de las pacientes que ya han sido desenmascaradas, que fueron más del 50% de las pacientes en la rama que recibió hormonas; sin embargo, fueron como 300 pacientes en el grupo que no recibió hormonas. Desenmascararlas significó que abrió el ciego, es decir, que tanto las pacientes como los médicos llegaron a saber qué estaban recibiendo.

Esto introduce un sesgo por ejemplo de vigilancia: si las pacientes saben que están recibiendo hormonas, consultan más y estarán sujetas a mayor estudio y mayor diagnóstico como ha sido evaluado para el infarto del miocardio. Y aunque esta observación no ha sido discutida para cáncer de mama, es posible que este sesgo también haya ocasionado mayor estudio y diagnóstico de cáncer mamario en las pacientes con terapia hormonal. Como los datos son marginales: 38 vs. 30 pacientes por 10.000, la diferencia de dos pacientes puede ocasionar interpretaciones bastante diferentes.

Las mujeres de los estudios observacionales iniciaron la terapia en o cerca de la transición menopáusica, momento en el que el daño endotelial no existe o es menor, mientras que la mayoría de las pacientes del WHI la iniciaron en promedio 12 años después (cuando ya muchas tenían ateromatosis asintomática significativa).

Aspectos en estudio y algunas perspectivas

Hay diferencias raciales y étnicas en el desarrollo de cáncer mamario en pacientes posmenopáusicas dependiendo de los niveles endógenos de hormonas. Un estudio en Holanda comparando los efectos de terapias a bajas dosis a largo plazo no encontró diferencias en cuanto a cáncer de mama. La ganancia de peso, la obesidad central y el riesgo de cáncer mamario en mujeres pre y posmenopáusicas: un estudio ha mostrado que la posibilidad de desarrollar cáncer de mama es mayor si la ganancia de peso ocurre después de la menopausia; también encontraron que el cáncer de mama estaba relacionado con la ganancia de peso después del primer parto, entre el primero y el segundo parto, y está asociado con la ganancia total de peso entre el segundo parto y el momento de la menopausia.

Hay otros estudios sobre temas muy interesantes, entre ellos uno canadiense que muestra que las mujeres que están recibiendo suplementos de calcio y vitamina D podrían tener una menor densidad mamaria y por ello podrían ser mejor cuidadas en la etapa posmenopáusica. Hay muchos estudios sobre el cuidado de las mujeres y la prevención y la búsqueda de cáncer de seno.

El estudio Keeps es el otro estudio que tiene muchas perspectivas sobre el papel de la terapia de reemplazo hormonal. Es un estudio a largo plazo, controlado, aleatorizado, con estrógenos equinos conjugados con dosis más bajas orales y estrógenos transdérmicos; todas las pacientes con progesterona natural micronizada; patrocinado por entidades de muchísima seriedad. Aunque el estudio es sobre enfermedad cardiovascular, habrá desenlaces secundarios sobre cáncer de mama. Una reflexión sobre los riesgos. ¿Qué significa 1,26 de riesgo relativo? Es 0,26 por encima de 1, es decir, significa un 26% de mayor riesgo, lo que significa 38 casos en 10.000 mujeres frente a 30 casos en 10.000. Sin embargo, por ejemplo, tener un cáncer de pulmón, si la persona fuma, es de 20 por encima de 1 o sea 20.000 veces más alto. La tabla de riesgo de morirse del Nacional Safety Council de 2001 muestra que el riesgo de morirse por fumar es de 1 en 3, de morirse en accidentes automovilísticos es de 1 en 23 y el riesgo de morirse por cáncer de mama en Estados Unidos es de 1 en 48. La tasa estandarizada de cáncer de mama en Estados Unidos es como tres veces la nuestra. La nuestra es como 33 por 100.000 y en Estados Unidos es como 110 por 100.000; entonces es casi el triple la de ellos.

Resumen

• Los estudios muestran que hay un aumento ligero del riesgo de cáncer mamario con la terapia combinada en general.
• No hay evidencia de aumento de riesgo con el uso de estrógenos solamente.
• Nuevos estudios abren perspectivas interesantes respecto del papel de los progestágenos.
• Es necesario contar con estudios que evalúen la TSH en el grupo adecuado de pacientes (transición de la menopausia).
• Hay nuevas fronteras en el estudio de la historia natural y la fisiopatología de la menopausia y el cáncer de mama que brindarán herramientas útiles para la toma de decisiones en la práctica clínica.