Artículo de Interés Clínico: Impacto del Climaterio y de la Terapia Hormonal en la Salud de la Mujer

JUAN ENRIQUE BLÜMEL M.*,**, SOLEDAD VALLEJO M.*,
ITALO CAMPODÓNICO G.** GUSTAVO GÓMEZ***

El cese de la función reproductiva y su expresión clínica, la menopausia, es una situación que se observa en pocos mamíferos, siendo los humanos, probablemente por el aumento que se ha tenido en la expectativa de vida, quienes la presentan más frecuentemente. Por lo tanto, no es un fenómeno generalizado y natural de las diferentes especies animales; es propio del hombre y de algunos escasos primates como los macacos1.

El hipogonadismo, consecuente al cese de la función ovárica, origina síntomas que deterioran la calidad de vida (CV) e incrementa el riesgo de sufrir enfermedades crónicas2, afectando la salud en el último tercio de vida de la mujer. La implementación de la terapia hormonal de reemplazo (TH) pareció en un momento la solución ideal para contrarrestar los efectos del climaterio femenino y mantenerse “joven por siempre”3. Sin embargo, la publicación el año 2002 del estudio WHI4, mostrando efectos negativos en algunos aspectos de una particular terapia hormonal en mujeres mayores, puso en entredicho las altas aspiraciones que existían sobre los efectos positivos del uso de “hormonas” en el climaterio y ha provocado un desconcierto, que dura hasta hoy tanto en la profesión médica como en las pacientes5,6. En este artículo revisaremos el impacto que tiene el climaterio en la salud de la mujer, los efectos de la terapia hormonal, analizaremos los resultados del estudio WHI y propondremos conductas terapéuticas para mejorar el manejo clínico de la mujer climatérica.

Efectos del Climaterio Sintomatología climatérica y deterioro de calidad de vida

Los síntomas atribuidos clásicamente al climaterio fueron los mencionados en el Índice de Blatt-Kupperman, una escala desarrollada en Nueva York en los años 507. Los autores, en base a su experiencia clínica, seleccionaron algunos síntomas que ellos observaban en su práctica médica, sin aplicar ningún método científico ni agrupar los síntomas en dominios como aconseja la metodología actual. Como consecuencia de estas deficiencias de diseño la escala resulta completamente insuficiente a la luz de las exigencias de la investigación actual8.

Cabe mencionar la utilización de términos confusos tales como hormigueo y parestesia, la puntuación arbitraria de cada síntoma, y sobre todo, el error grave que supone sumar el puntaje de los síntomas, una maniobra estadísticamente incorrecta si antes no se ha garantizado la independencia completa de ellos.

En general, existe consenso en que los síntomas climatéricos caen en tres grandes grupos independientes o dominios: vasomotores, somáticos-psicosomáticos y psicológicos. Greene analizó con técnicas psicométricas largas series de síntomas vinculados con el climaterio, a fin de establecer qué relaciones existen entre ellos, y así poder formar grupos o dominios. Los veintiún síntomas climatéricos que seleccionó los agrupó en cinco dominios: ansiedad, depresión, vasomotor, somático y sexual9. La escala de Greene es actualmente una de las más usadas en las publicaciones científicas sobre sintomatología climatérica.

Otro avance importante fue el estudio de Hilditch que vinculó a la sintomatología climatérica con el concepto de calidad de vida al incorporar la percepción que tenía la paciente sobre sus síntomas10. Presentó a 88 mujeres climatéricas un listado de 106 síntomas, a fin de que eligieran los que consideraban relacionados de manera clara con el climaterio. Se acabó identificando 30 síntomas, agrupados en cuatro grupos, siguiendo la terminología de Greene: vasomotor, psicosocial, físico y sexual. El resultado fue el Cuestionario Específico de Calidad de Vida para la Menopausia, conocido por su sigla inglesa MENQOL (Menopause Quality of Life), un instrumento especialmente concebido para valorar calidad de vida en el climaterio, desde la perspectiva propia de las mujeres (Tabla 1).

Al aplicar el Cuestionario Específico de Calidad de Vida para la Menopausia a mujeres chilenas observamos que las mujeres peri o posmenopáusicas tienen más síntomas que deterioran su CV que mujeres más jóvenes con ciclos menstruales normales11. Tienen un riesgo (OR) 12.1 veces mayor de tener molestias vasomotoras que alteren la CV, 4.2 veces mayor riesgo de deterioro psicosocial, 4.2 mayor riesgo de trastornos físicos y 4.7, de alteraciones de la sexualidad.

Concluimos que el climaterio produce pérdida de la calidad de vida y que este deterioro es independiente de la edad y de otras variables sociodemográficas. Se ha discutido mucho si la sintomatología que presentan las mujeres después de los 40 años es consecuencia de los problemas de su entorno familiar, social y/o laboral o son manifestaciones del déficit hormonal.

Un estudio sobre las creencias del impacto del climaterio en la salud de la mujer chilena reveló que 87.9 creían que la menopausia provocaba trastornos emocionales12. Sin embargo, la mayoría de los autores postulan que sólo los síntomas vasomotores están relacionados con la menopausia y que los síntomas psicológicos son consecuencia de los eventos de la vida.

Hardy en mujeres inglesas relaciona a los fogajes con la menopausia, mientras que las molestias psicológicas las vincula principalmente con el entorno psicosocial13. Porter niega toda relación de las molestias psicológicas con el climaterio y plantea que la menopausia se relaciona sólo con los síntomas vasomotores y somáticos14. Olofsson, igualmente, atribuye únicamente al síndrome climatérico las molestias vasomotores y articulares, mientras que el resto de los síntomas los vincula a factores psicosociales y socioculturales15. Vanwesenbeeck considera que sólo los síntomas vasomotores debieran incluirse en la sintomatología climatérica16. Estos autores utilizaron la menopausia como variable determinante en sus estudios y no consideraron el hecho de que la sintomatología climatérica se presenta ya antes del cese de las menstruaciones. Nosotros hemos comunicado que las mujeres premenopáusicas con síntomas vasomotores, independientemente de la regularidad de sus menstruaciones, presentan una significativa mayor prevalencia de síntomas de ansiedad, depresión, somáticos y de baja sexualidad; este incremento de las molestias psicológicas se ve reflejado también en la mayor intensidad de estrés que observamos en mujeres premenopáusicas17. Esta publicación sería de las primeras en vincular directamente al hipoestrogenismo del climaterio con síntomas psicológicos y focalizar las molestias en el período premenopáusico. Observamos además, que la presencia de síntomas vasomotores es un mejor marcador de sintomatología psíquica y somática del climaterio que las irregularidades menstruales.

Posteriormente, un estudio taiwanés mostró igualmente que los bochornos se asocian a mayor sintomatología psicológica18.

Conclusión

El cese de la función ovárica origina síntomas que deterioran la calidad de vida de la mujer. Esta sintomatología aparece ya en la premenopausia.

Aumento del riesgo de enfermedades crónicas

Riesgo cardiovascular

En animales de experimentación se ha observado que el riesgo cardiovascular aumenta con la castración quirúrgica, señalando la importancia de los esteroides ováricos en el desarrollo de la aterosclerosis. Si alimentamos a conejas con una dieta rica en colesterol se observa la aparición de placas ateroscleróticas que cubren el 17% de lasuperficie aórtica; si las conejas además son castradas la extensión de las placas alcanza al 47%de la pared arterial19. En monas alimentadas con una dieta moderadamente aterogénica durantetreinta meses, Adams ha observado que la castración aumenta la aterosclerosis en las arteriascoronarias, carótidas e iliacas20.

En mujeres, Rosenberg ya hace más de 25 años mostró que la menopausia se asociaba a mayor riesgo de infarto del miocardio21. El mayor riesgo lo encontró en mujeres menores de 35 años con menopausia quirúrgica (OR 7.2; IC 95%: 4.5 – 11.4). Palmer comparó mujeres que habían presentado su menopausia antes de los 45 años de edad con aquellas que la habían presentado después de los 50 y observó que el riesgo de infarto de las que presentaban la menopausia más temprano era el doble. Un estudio chileno con mujeres de 46 a 55 años de edad que se hospitalizaron con un síndrome coronario agudo observó que la menopausia aumentaba 8.3 veces el riesgo de patología coronaria.

El hecho de que la menopausia aumente el riesgo coronario es biológicamente plausible. En monas se ha observado que la ooforectomía aumenta entre 15 y 20% los niveles plasmáticos de colesterol total y de LDL-colesterol, lipoproteínas importantes en el riesgo cardiovascular20. En conejas se ha descrito que la castración disminuye a menos de la mitad la capacidad antioxidante del plasma, lo que implica un mayor riesgo al existir mayor posibilidad de oxidación de LDL y por lo tanto de aterogénesis.

Además, en ratas se ha mostrado que el déficit de estrógenos aumenta la producción de radicales libres y la disfunción endotelial.

En mujeres se ha descrito que la posmenopausia es una etapa del ciclo reproductivo que implica una mayor prevalencia de factores de riesgo metabólico. El índice de masa corporal, la circunferencia abdominal, el colesterol total, el HDL colesterol y la hemoglobina glicosilada se deterioran con el cese de la función ovárica26. Datos nuestros aún no publicados (Estudio REDLINC II; aceptado en Climacteric) señalan que las mujeres que tienen cinco o más años de menopausia tienen mayor riesgo de presentar el síndrome metabólico (OR 1.32; IC 95%: 1.15-1.51).

Conclusión

La menopausia implica un incremento del riesgo cardiovascular en la mujer. Este mayor riesgo se debe al deterioro metabólico que produce el cese de la función ovárica.

Riesgo de osteoporosis

En animales de laboratorio se ha observado que la menopausia quirúrgica provoca pérdida ósea. En ratas la ooforectomía bilateral se asocia con una pérdida de 54% del volumen óseo trabecular y de 46% de las conexiones trabeculares27. En lauchas se ha probado que la ooforectomía provoca una pérdida de hueso trabecular que fluctúa entre 20 y 40% y que varía entre las distintas cepas de esta especie, sugiriendo que la pérdida ósea posmenopáusica es parcialmente regulada por factores genéticos28. En ovejas ooforectomizadas el volumen y el grosor trabecular óseo se reducen y la separación trabecular aumenta; este deterioro se asocia con incremento de los marcadores de reabsorción ósea.

En los humanos el impacto de la declinación de la función ovárica se expresa en el hueso desde cuatro años antes de la menopausia mediante el aumento de los marcadores de recambio óseo30.

Estos cambios metabólicos se reflejan en una pérdida de masa ósea que comienza algunos años antes de la menopausia; datos de un estudio longitudinal muestran que la densidad mineral de la columna y de la cadera disminuye alrededor de 0.4% al año en el período premenopáusico, aumentando esta pérdida tres veces más en la primera década después de la menopausia, para volver a los niveles de pérdida premenopáusica en las décadas siguientes31. Pouilles en un estudio longitudinal en Francia precisó que en los dos años previos a la menopausia en la columna vertebral se perdía 1.6% de masa ósea anualmente, subiendo a 2.4% en los primeros tres años de posmenopausia y declinando a 1.2% posteriormente32. Esta pérdida de masa ósea no se expresa en fracturas inmediatamente después de la menopausia; deben pasar años y perderse la integridad estructural del hueso y una cantidad significativa de masa ósea antes que aparezcan las fracturas. Cherry ha mostrado que, aunque las fracturas en mujeres aumentan continuamente con la edad, no se observa un cambio significativo de su incidencia en el período menopáusico propiamente tal33.

La osteoporosis tiene una etiología compleja y se la puede considerar actualmente como una enfermedad poligénica en la cual los determinantes genéticos son modulados por factores nutricionales, ambientales y hormonales. La pérdida de masa ósea durante el período posmenopáusico se vincula con el hipoestrogenismo característico de este período de la vida de la mujer.

Esta relación se ve reflejada en el hecho que las mujeres posmenopáusicas con los más bajos niveles de estradiol y más altos de SHBG, por lo tanto las más hipoestrogénicas, tienen un mayor riesgo de fractura, siendo el RR de 6.9 para cadera y de 7.9 para vértebras34. La deficiencia estrogénica conduce a la osteoporosis a través de múltiples mecanismos. Así, por ejemplo, el déficit estrogénico aumenta la síntesis del Factor de Necrosis Tumoral a nivel de células T; esta citoquina incrementa directamente la reabsorción ósea, aumentando además la sensibilidad del osteoclasto al RANKL, un factor osteoclastogenético primordial35. El hecho de que la citoquina inflamatoria esté involucrada en el incremento de la actividad osteclástica y que los estrógenos tengan actividad antiinflamatoria, disminuyendo la actividad de la óxido nítrico sintetasa (iNOS), ha llevado a estudiar el papel de esta enzima en la patogénesis de la osteoporosis inducida por hipoestrogenismo. Cuzzocrea ha observado que la ooforectomía induce iNOS, conduciendo a una sobreproducción de óxido nítrico y acumulación de moléculas altamente reactivas, disparando la acumulación local de citoquinas como la IL-1 β, IL-6 y TNF-α que aumentan la osteoclatogénesis e incrementan la pérdida ósea36.

Conclusión

La menopausia desencadena una pérdida de masa ósea que aumenta el riesgo de fractura en las mujeres mayores. Esta pérdida ósea es disparada por el aumento de la osteoclastogénesis inducida por citoquinas dependientes de estrógenos.

Riesgo en otros sistemas

Sistema Nervioso Central

Mucho se ha discutido sobre los efectos del déficit estrogénico en el SNC. Se sabe que los esteroides ováricos actúan no sólo a nivel de neuronas que regulan el sistema gonadal sino también en otras áreas del cerebro no directamente relacionadas con la función sexual. Partiendo en la vida fetal, estudios en animales revelan que la acción transitoria de los esteroides sexuales es crucial para el dismorfismo de la conducta sexual (masculina o femenina) en la vida adulta. En la mujer sexualmente madura, actuando por mecanismos genómicos los estrógenos regulan la acción y liberación de neurotransmisores como serotonina, dopamina, noradrenalina y acetilcolina, afectando la capacidad cognitiva de la mujer. Por otra parte, actuando mediante mecanismos no genómicos regulan la excitabilidad eléctrica y la función sináptica de las neuronas. Durante el climaterio la deprivación de estrógenos en el sistema límbico origina trastornos del ánimo, la conducta y el estado cognitivo37. Además de las acciones neuroquímicas de los estrógenos en el SNC, los esteroides ováricos tienen funciones tróficas. Estudios en modelos animales y en cultivos celulares sugieren que la pérdida de estrógenos y progesterona que se produce en la menopausia vuelve al cerebro más vulnerable a traumas agudos y a las enfermedades crónicas degenerativas38.

Sistema Genitourinario

Con la pérdida de estrógenos en la menopausia se produce adelgazamiento del epitelio vaginal y pérdida de la elasticidad y acortamiento de la vagina, lo que asociado al menor flujo sanguíneo y a la disminución de las secreciones vaginales conduce a atrofia vaginal que se puede manifestar con prurito, dispareunia y mayor prevalencia de infecciones vaginales. Además, los cambios tróficos vesico-uretrales asociados al hipoestrogenismo conducen a mayor riesgo de incontinencia e infecciones urinarias. La incontinencia de esfuerzo es relativamente poco frecuente en la mujer joven, para aumentar notoriamente en la perimenopausia y este incremento se mantiene sostenido en las décadas siguientes; la prevalencia de incontinencia moderada y severa afecta al 3 a 17% de las mujeres, cifra que aumenta con la edad39. El acortamiento de la uretra, secundario al hipoestrogenismo, asociado a los cambios químicos de las secreciones vaginales favorece el aumento de las infecciones urinarias en las mujeres posmenopáusicas.

Piel

La pérdida de estrógenos tiene una fuerte influencia en la piel. Existen abundantes receptores de estrógenos por lo que no es sorprendente que estudios en mujeres posmenopáusicas hayan mostrado que el hipoestrogenismo se asocia con sequedad de la piel, arrugas y mala cicatrización de heridas, produciendo el adelgazamiento de la piel, disminución del contenido de colágeno y de la humedad cutánea que se observa con la declinación de los niveles de estrógenos40. El contenido de colágeno en la piel se puede medir por varios métodos tales como la biopsia, marcadores de colágeno y por el grosor de la piel medida con ultrasonografía. Todos estos métodos muestran uniformemente que la menopausia disminuye el contenido de colágeno cutáneo.

Conclusión

El hipoestrogenismo posmenopáusico afecta diferentes sistemas corporales mediante cambios bioquímicos y/o tróficos, acelerando el envejecimiento femenino.