Factores hormonales y paracrinos que regulan el adiposito

El adipocito es una célula con una capacidad de respuesta a señales centrales o periféricas con producción de diferentes proteínas que modulan la homeostasis energética (leptina, adiponectina, resistina), vascular (Factor de Necrosis Tumoral, Interleuquina-6), lipoproteínas (Lipoproteinlipasa), respuesta aguda (Alfa-1 ácido glicoproteína, suero amiloide A (SSA), endotelial (Monobutirin), factor de crecimiento vascular (VEGF). Gráfica 1.

4.1. Moléculas que regulan la homeostasis

Leptina La leptina fue la primera molécula descrita asociada a una mutación monogénica responsable de la morbilidad en el fenotipo de ratones obesos. Es una hormona que se expresa en el tejido adiposo, circulación y líquido cefalorraquídeo. Su concentración en suero correlaciona proporcional al Índice de Masa Corporal (IMC) con valores de 1- 10 ng / ml. Por pasar con facilidad por la barrera hematoencefálica funciona como un signo aferente en el SNC desde el tejido adiposo, se localiza en el núcleo arcuato del hipotálamo y en la región conocida como centro de control de la saciedad. Se describen sus funciones a nivel central como regulador de ingesta de alimento, peso corporal y control de energía; a nivel periférico se ha descrito su acción en el músculo esquelético, hígado, páncreas, tejido adiposo.

La leptina disminuye el peso corporal y la masa adiposa por incremento de la energía y disminución de la ingesta. Se postula que su mecanismo de acción está relacionado con el aumento del 5-AMPc activando la proteinquinasa (AMPK) la cual actúa en músculo, hígado y SNC. Una vez activa AMPK disminuye el consumo de ATP afectando las vías anabólicas como la transcripción de glucosa, síntesis proteica, síntesis de colesterol, ácidos grasos y triglicéridos e incrementando las vías catabólicas como el transporte de glucosa, β- oxidación, glicólisis y biogénesis mitocondrial.

Otras funciones atribuidas a la leptina se relacionan con los procesos fisiológicos de la fertilidad, la respuesta inmune, el eje hipotálamohipófisis suprarrenal. Se ha observado que estados de inmuno-supresión correlacionan con estados de desnutrición asociados a disminución de la leptina y alteración de los linfocitos T. Por otra parte modifica la hormona de crecimiento, prolactina, y tiene un ritmo circadiano con elevación en horas de la mañana.

Adiponectina

La adiponectina es una proteína de 30 kDa, compuesta de 244 aminoácidos, secretada en el tejido adiposo con concentraciones en suero humano de 5-30 nM y dos a tres veces mayor en las mujeres que en los hombres.

Se postula que podría desempeñar un papel preventivo en la RI, arteriosclerosis y propiedades anti-inflamatorias. Aunque en roedores existe una regulación positiva directa del gen de la adiponectina por la insulina, en humanos es muy poco probable porque no hay modificación de la adiponectina en el período postprandial. Un análisis sobre la relación de la adiponectina y diabetes tipo 2 evidenció una disminución de sus niveles con un aumento del IMC; esta disminución se correlacionó con una disminución de la sensibilidad a la insulina34. Es conocido que la adiponectina está disminuida en la obesidad, Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular, condiciones comúnmente asociadas a la RI.

Estudios genéticos han demostrado que un polimorfismo en el locus para adiponectina 3q27 podría afectar los niveles circulatorios y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 35.

El receptor activado proliferador de los peroxisomas (PPAR) y agonistas incrementan la expresión en las concentraciones de adiponectina así como una disminución plasmática de TNFα. El TNFα aumenta localmente en el tejido adiposo en pacientes obesos y posiblemente estos altos niveles disminuyen las concentraciones de adiponetina36. La sobre expresión de la adiponectina en la apolipoproteína E (ApoE) en modelo de ratón demostró que reduce la arteriosclerosis severa y aumenta los receptores de TNFα. En forma similar un aumento de la placa ateromatosa se ha observado en ratones con déficit de adiponectina o cuando se produce una lesión endotelial; además en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular han mostrado tener menos adiponectina que los diabéticos sin esta enfermedad

Es conocido que un imbalance en la secreción de insulina y una disminución de la sensibilidad periférica caracteriza la patogénesis de la diabetes tipo 2. La ablación del receptor de insulina en el adipocito (FIRKO) causa un incremento en los niveles de adiponectina. Por otro lado la ablación en los adipocitos de la captación de la glucosa estimulados por la insulina y del transportador de glucosa (GLUT4) resulta en una alteración de la sensibilidad a la insulina en músculo e hígado con disminución de adipoquina 38. La reducción en la gluconeogénesis fue debida a una disminución de la expresión de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) y de la fosofoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) resultando en una disminución de la producción de glucosa hepática. La adiponectina actúa en músculos aumentando el flujo y la oxidación de ácidos grasos, reduciendo el contenido de TG en el músculo esquelético como expresión del no acoplamiento de proteínas 2-3. Similar a los efectos periféricos de la leptina, es posible que la adiponectina aumente la sensibilidad a la insulina en músculo e incremente la oxidación de ácidos grasos.

Con respecto a la adiponectina y su relación con la arteriosclerosis, los estudios muestran que se acumula en la pared de los vasos dañados e inhibe la inducción del TNFα de la adhesión de las células endoteliales arteriales.

Los modelos de ratones transgénicos deficitarios de diponectina muestran mayor formación de neointima ante una presión externa frente a los controles. En humanos se relaciona de forma inversa a la reactividad vascular52. Por otro lado, la adiponectina inhibe la proliferación de progenitores mielomonocíticos e inhibe la fagocitosis y producción de TNFα de los macrófagos, hallazgos compatibles con la actividad antiinflamatoria.

Resistina

La resistina es una hormona tejido específico del tejido adiposo de 10-kDa que fue recientemente identificada como reguladora de la adipogénesis pero que disminuye con el tratamiento de los agonistas PPARε. La inyección de resistina en el ratón reduce la tolerancia a la glucosa y la acción de la insulina. Cuando la resistina experimentalmente fue inyectada a niveles fisiológicos produjo un aumento de los niveles de insulina y disminución de glucosa.

La resistencia a la insulina causada por infusión de resistina fue atribuida a un aumento en la producción de glucosa y no a un aumento de la captación. Esto indica que la resistina tiene un claro y rápido efecto a nivel hepático pero no a nivel de la sensibilidad periférica de la insulina40. Aunque algunos estudios han dudado sobre el papel de la resistina en la resistencia de la insulina asociada con la obesidad, es posible que los niveles séricos no se correlacionen con el RNAm o niveles de proteína, fenómeno observado por otras adipoquinas en condiciones especiales41.

Proteína estimulante de la Acilación (ASP)

Como se comentó anteriormente, la ASP se encuentra comprometida en el sistema complemento por los factores C3, factor B, y adipsina. Estos tres precursores proteicos son producidos y secretados por el adipocito. Se sabe que aumenta la lipogénesis localmente e inhibe la sensibilidad de la LPA que media en la lipólisis. Una disminución en el ratón de C3 juega un papel importante en la producción calórica, la absorción de grasas, pero no son significativas. En ratones hay resistencia a la ganancia de peso inducida con dieta hipercalórica y a un aumento en los niveles de ácidos grasos libres posprandial. Los niveles de ASP se encuentran elevados en pacientes obesos y disminuidos después del ayuno o pérdida de peso

4.2. Moléculas e inflamación

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF α) El TNFα es una citoquina producida por monocitos, linfocitos, tejido adiposo y músculo. Se manifiesta a través de dos receptores de membrana (TNFR): TNFR1 (p60) y TNFR2 (p80).

Las fracciones solubles de estos receptores resultan de la proteolisis de la porción extracelular del receptor cuando el TNFα se une a él. El adipocito tiene unos niveles de RNAm y expresión proteica de TNFα bajos; sin embargo, el receptor se halla sobre-expresado en personas obesas con aumento del IMC y de la circunferencia abdominal.

El TNFα ha sido implicado como un regulador de la sensibilidad a la insulina. Estudios in vivo han demostrado que el adipocito de roedores obesos con resistencia a la insulina (RI) y de humanos obesos producen significativamente mayor cantidad de TNFα y su neutralización produce un aumento en la captación de glucosa en respuesta a la insulina. A la inversa se ha demostrado que una mayor cantidad de TNFα en sujetos con un polimorfismo en la posición 308 de su promotor se asocia a un incremento de la masa grasa y de la RI. Los sujetos obesos al perder peso presentan una disminución del TNFα y no hay diferencias en los pacientes con o sin RI cuando se corrige el IMC.

Varios mecanismos han sido propuestos de la acción de la TNFα en inducir RI: defecto en la capacidad del receptor de la insulina para la fosforilación y disminución de la expresión génica de los transportadores de glucosa insulino-sensibles (GLUT-4). Se ha visto que en la obesidad se halla aumentado el TNFα asociado a la membrana por un defecto en el procesamiento a su forma soluble. El TNFα transmembrana es capaz de generar RI local y así alterar en forma autocrina la biología del adipocito.

El TNFα parece jugar un papel en la fisiopatología de la hipertensión (HTA) asociada a la obesidad. Estimula la producción de endotelina 1 y angiotensinógeno in vitro. En el modelo de rata hipertensa se aumenta significativamente la síntesis y secreción de TNFα en respuesta al lipopolisacárido. Se ha encontrado una asociación entre los niveles de TNFα y la tensión arterial sistólica en personas con adiposidad grado 2-3. Parece que juega papel en las alteraciones lipídicas asociadas a la RI. El TNFα en situación de infección-inflamación incrementa la concentración de triglicéridos (TG) por estimulación de la producción de lipoproteína VLDL46.

Interleuquina -6 (IL-6) La IL-6 es producida por diferentes tipos celulares incluyendo las células del sistema inmune, células endoteliales, fibroblastos, miositos y adipocitos mediando en la respuesta inflamatoria y de estrés. Dado que la concentración de IL-6 es proporcional a la masa grasa, el tejido graso es una fuente importante de esta citoquina. Se ha calculado que la tercera parte proviene del adipocito, su producción y concentración se asocia al IMC en hombres obesos y mujeres posmenopáusicas.

Se ha asociado aumento de IL-6 con la aparición de dislipidemia (aumento TG, disminución HDL) en pacientes con síndrome metabólico, aumento de la proteína C reactiva (PCR). Tanto la IL-6 como la TNFα disminuyen en la expresión de la lipoproteína lipasa (LPL) y podrían tener un papel importante en la captación de ácidos grasos por el adipocito.

De acuerdo a observaciones recientes las concentraciones de IL-6 se relacionan con la RI en el hombre e incluso con capacidad predictiva del DM2. Por otro lado se relaciona en forma significativa con la tensión arterial, de hecho la IL-6 estimula el sistema nervioso central y simpático y aumento del colágeno en la pared vascular, inducción en la síntesis de fibrinógeno, aumento en la concentración de angiotensinógeno precursor de la angiotensina 2 de poder vasoconstrictor.

4.3. Efectos vasculares

La microvasculatura en el tejido adiposo es única. Como tejido que tiene un potencial de crecimiento dado por sus propiedades metabólicas y el alto grado de plasticidad con respecto a la vascularización. Se ha demostrado experimentalmente que un inhibidor de la angiogénesis resulta en una disminución del peso y pérdida del tejido graso en varios modelos de ratones obesos 54. Por otra parte se ha identificado que el monobutirin, una molécula proangiogénica de origen lipídico, puede servir como factor neovascularizante durante la expansión del tejido adiposo55. Adicionalmente el Factor -1 de crecimiento vascular endotelial (VEGF) contribuye en este proceso.

4.4. Efectos de las hormonas esteroideas

Los esteroides sexuales juegan un papel importante tanto en el adipocito maduro como en la fase de diferenciación. La exposición a estrógenos incrementa dos veces la proliferación de los adipocitos en ratas hembras. Este efecto está mediado por el receptor estrogénico dado que ante la presencia de un agonista ICI182780 su efecto es nulo. Se han reportado los estrógenos en tumores mamarios y los andrógenos en línea celular prostática modulan la proliferación por “up-regulation” en el receptor de EGF y el IGF1R. Sin efecto significativo en preadipocitos de rata. Mientras que el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) es un potente factor mitogénico en estas células.

La regulación de la adipogénesis por los estrógenos por un incremento de la actividad de la G-6-fosfato dehidrogenasa (GPDH) al parecer depende del género porque este efecto se encuentra restringido a la región parametrial de ratas y en concentraciones farmacológicas en preadipocitos del epidídimo. Su expresión puede estar modulada por los diferentes subtipos de receptores (alfa y beta) y cofactores de los receptores nucleares como el coactivador de los receptores esteroideos (SRC) que se ha reportado como sexo específico (57ª).Estas modificaciones explican el comportamiento del tejido adiposo durante la pubertad, el embarazo y el climaterio femenino.

Experimentalmente los diferentes andrógenos (Testosterona (T), Dihidro testosterona (DHT), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), androstanediol, y androstenediol en bajas concentraciones fallan en la proliferación de los adipositos de ratas machos. Otros estudios muestran como la DHEA en concentración micromolar induce efectos antimitogénicos en células 3T3-L1 o en precursores estromales de tejido adiposo de ratones y cerdos58. Se postula que la acción de los andrógenos se realiza por dos mecanismos, uno a través de los receptores en el adipocito y otro para explicar el efecto antiadipogénico de los andrógenos que se encuentra relacionado con la reducción de la transcripción de genes que codifican factores transcripcionales en el adipocito. Una de las unidades de genes reguladores de los procesos de adipoconversión son los PPARε que podrían ejercer su efectos sobre los andrógenos por la siguientes

razones:

1. Los genes regulatorios de los Parí incluyen varios elementos de respuesta hormonal (ERE) como el GRE donde el dominio del DNA se une al receptor de glucocorticoide pero también al receptor de andrógenos59.

2. Existen dos reportes donde el glucocorticoide dexametasona incrementa la expresión de los PPARε en los fibroblastos 3T3.

3. Una familia de los PPAR como el PPARα se expresa en células hepáticas 60. Uno de los factores esenciales en la regulación de la conversión de tejido adiposo en la células 3T3-L1 es el IGF1, el cual se encuentra disminuido en células precursoras epididimales posiblemente a través del receptor de andrógenos y explica parcialmente por qué los andrógenos se encuentran disminuidos en las capas profundas del tejidoadiposo61.

Se ha evidenciado que los altos niveles de precursores androgénicos como la DHEA y DHEAS se encuentran en tejido graso abdominal. La DHEA inhibe la conversión en el adipocito de las líneas celulares 3T3-L1 y F442A en preadipocitos de roedores y cerdos. Se han postulado dos mecanismos de acción: uno debido a la disminución en la síntesis de ácidos grasos por inhibición de la GPDH y otro por una reducción en la expresión de C/EBPα62.