Elementos de transcripción que participan en la adipogénesis

Dentro de los elementos de transcripción aparecen cuatro familias proteicas C/EBP, PPAR, ADD1/SREBP1, RXRs.

3.1. Familia C/EBP

El factor de transcripción CAAT/proteína reforzadora de unión (C/EBP) es un factor importante en la regulación de diferenciación del adipocito. Este factor pertenece a la familia de proteínas bZIP, con dominio que media la unión de DNA y el dominio de dimerización del cierre de la leucina. Existen dos isoformas C/EBP beta y C/ EBP épsilon que participan en etapas tempranas de la diferenciación. Los agentes empleados para esta son el cAMP para C/EBP beta y los glucocorticoides para el C/EBP epsilon. Si bien no se conocen sus funciones parece que estas proteínas inducen a C/EBP alfa y C/EBP gama23. La C/EBP alfa interviene en la homeostasis energética y la C/EBP beta y gama en la diferenciación temprana e inducen las isoformas C/EBP alfa y gama. Existe otro miembro de esta familia que es el CHOP-10/Gadd153 que contiene un tipo de dimerización diferente en la unión de DNA. Esta proteica forma heterodímeros con otras formas de C/EBP uniéndose solo a subgrupos, lo que da lugar a que CHOP-10 en etapa temprana pueda tener una función inhibitoria negativa dominante en la transcripción de C/EBP activado en sus sitios clásicos 24 (Tabla 3).

3.2. Familia PPAR

Este grupo pertenece a una línea de receptores hormonales nucleares (receptores activados proliferadores de peroxisomas-(PPARS) que han sido identificados por la activación por sustancias que inducen proliferación de peroxisomas en las células. Hay evidencia de que este conjunto de factores de transcripción participan en la diferenciación del adipocito; existen además otros tipos celulares que activan estos receptores de origen conjuntivo como los preadipocitos, mioblastos, células multipotentes C3H10T1/2, expresión ectópica de ciertas variantes PPAR que en presencia de ligandos pueden inducir diferenciación de fibroblastos N1H-3T3 25. Las isoformas de PPAR se unen como complejos heterodímeros con los rece ptores retinoides (RXRs) para elementos de respuesta (PPRE/DR-1, repeticiones directas de la secuencia RGGTCA separada por una base). Estos efectos han sido identificados en gran número de genes del adipocito incluyendo carboxiquinasa- fosfoenolpiruvato, lipoproteinlipasa, la proteína de unión de ácidos grasos 422/ap2 y la estearil-CoA desaturasa .

Existen diferentes variantes de PPAR: las isoformas PPARy1 y 2; estas dos isoformas se expresan en el tejido adiposo especialmente el PPARy2. Hay otras isoformas PPAR α, PPAR β, PPAR delta; esta última es inducida durante la diferenciación de las células OB-1771.

Su transcripción está inducida por sus ligandos, aunque los ácidos grasos y sus metabolitos, algunos fármacos hipolipemiantes y antidiabéticos (tiazolidinedionas) han mostrado activación de la familia de PPAR. Otras sustancias como los derivados del ácido araquidónico, un análogo de la prostaciclina (carbaciclina), leucotrienos Bα y B8, HETES activan los PPARε .

La insulina estimula sinérgicamente el potencial de transactivación de toda la familia PPAR; dicha actividad es dependiente de la proteincinasa mitogénica activada (MAP); no se ha demostrado que requiera de fosforilación directa de PPAR por esta enzima. El MAP fosfororila un grupo de sitios N-terminal de PPARε en respuesta a factores de crecimiento, produciendo interferencia sobre la transactivación y por lo tanto un efecto negativo, determinando que la Insulina pueda ejercer un efecto positivo y otro negativo por el MAP .

3.3. Familia ADD1/SREBP1

Esta familia representa la participación del Factor 1 dependiente de la Diferenciación y Determinación del adipocito (ADD1) y de la proteína 1 de elementos de unión con un esterol regulatorio (SREBP1); es un factor de transcripción helix-asa-helix básico (bHLH). ADD1/ SREBP1 activa la transcripción a través de cada uno de los nucleóticos Caja E (ATCACGTGA) y el esterol regulatorio (ATCACCCAC). En estas condiciones este factor induce la expresión de la lipoproteinlipasa (LPL) y de los genes de los ácidos grasos (FAS), con el consecuente aumento en la síntesis de ácidos grasos, su captación y acumulación en el tejido graso.

3.4. Actividad de transcripción del RXRs

Es conocido que el Ácido Retinoico (AR) participa en la inhibición de la diferenciación de los adipocitos; sus efectos son mediados por dos clases de receptores nucleares: los RARs y los RXRs. El uso de ligandos específicos ha implicado al RAR como el factor de mayor efecto inhibitorio en la diferenciación del adipocito. Existe una interrelación entre los receptores RARs y los PPAR; por una parte los RARs se unen al DNA como heterodímeros RXRS y los PPAR heterodimerizan con RXRs, sugiriendo que los RARs inhiben la diferenciación por competencia con los PPAR por su heterodimerización asociada.