Endocrinología: Factores endocrinos y paracrinos que regulan el adipocito y su relación con el riesgo cardiovascular, dislipidemia y obesidad

FERNANDO LIZCANO*, WILLIAM ONATRA H.**

Introducción

El tejido graso era inicialmente mirado como un tejido de recubrimiento y protector de la piel. A medida que se fueron descubriendo sus funciones vemos que se trata de una unidad endocrina y paracrina que modula un sinnúmero de procesos metabólicos. El adipocito obtiene su energía a través de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos y su exceso se almacena como triacilglicerol (TAG) permaneciendo como reserva dependiente de la lipoproteína lipasa (LPL) citosólica. Con el fin de almacenar, transformar y utilizar la energía existen dos clases de tejido adiposo; el tejido adiposo blanco (WAT de las siglas inglesas) con células uniloculadas de depósito y el tejido adiposo pardo (BAT) que posee células multiloculadas productoras de calor. La función principal del WAT es el almacenamiento de lípidos y liberarlos de acuerdo a los requerimientos a diferencia del BAT que posee un gran número de mitocondrias y un sistema enzimático que inicia una segunda conductancia que no genera ATP sino un desacoplamiento metabólico en estos organelos con producción de calor. La vascularización está aumentada y la relación volumen capilar / volumen citoplasmático es mayor en el tejido graso que el muscular. El control neuronal es de origen adrenérgico; sin embargo, el BAT posee receptores B3 membranales que inducen termogénesis y modificaciones en la eficacia que se utilizan los sustratos siendo una vía alterna para transformar la ganancia de peso por unidad de nutriente ingerido. Su localización es general con una distribución especial en la mujer y el BAT se encuentra en el cuello, región dorsal del tronco, axilar, suprarrenal, riñón y región inguinal.

1, 2. Su función es bien conocida como aislante térmico, protector de órganos, modulador del contorno corporal especialmente en la mujer, reservorio energético, recientemente demostrado que participa en el control del apetito, en el mantenimiento del peso corporal y como regulador global del metabolismo energético 3.

Diferenciación celular

Las células adiposas proceden del mesodermo. De acuerdo a los estímulos se puede diferenciar hacia fibroblastos o hacia adipocitos. La mayoría de los efectores que inducen diferenciación de los preadipocitos primarios a células grasas maduras incluyen las 3T3-F442A, 3T3-L1, y ob 17; algunas diferencias de estas pueden ser debidas al estadio en que actúan los diferentes inductores de diferenciación como el FBS +1, +D, +M 4. Se ha observado que en cultivo de adipocitos se promueve la diferenciación celular por medio del Factor derivado de los adipocitos (FA) que se produce en cultivo de adipocitos diferenciados. Se ha reportado que en el endotelio capilar se liberan factores que a su vez liberan e impulsan la multiplicación y la diferenciación, lo que sugiere que la matriz extracelular es la causante de esta actividad 5.

Los preadipocitos se han visto involucrados en la diferenciación al colocarlos en cultivo de preadipocitos de humanos con obesidad masiva, encontrándose que aumentó cuatro veces la proliferación en comparación con los individuos no obesos, infiriendo que existe un circuito autocrino semejando la proliferación del preadipocito hacia la hiperplasia tisular que ocurre en la obesidad 6.

El compromiso de las células totipotenciales de la línea adipocítica y su diferenciación de preadipocitos a adipocitos ocurre no solo durante la embriogénesis sino también cuando el organismo se ha desarrollado. Existen factores endocrinos y paracrinos involucrados en la diferenciación del adipocito.

2.1. Factores endocrinos

Insulina: la insulina promueve la diferenciación solamente en concentraciones suprafisiológicas y sus efectos son mediados a través de la IGF-1. Se sabe que la insulina se une al receptor IGF-1 con baja afinidad y puede reproducir todas las acciones de la IGF-17, factor que estimula la diferenciación a concentraciones menores y parece ser el inductor fisiológico.

Factores similares a la insulina IGF-1: es categorizado como el inductor fisiológico de la diferenciación sobre las células 3T3-F442A cultivadas en suero fetal bovino. Este efecto no se ve cuando se administra hormona de crecimiento, EGF, o el factor derivado de las plaquetas8.

Glucocorticoides: son estimulantes energéticos de la diferenciación de los adipocitos de origen 3T3-L1 y TA-1, actúan directamente en la transcripción celular. No se conocen los genes relevantes de la trascripción. Un posible candidato es el factor de trascripción C/EBPgama; por otro lado los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2 y por esta vía puede contrarrestar el efecto inhibitorio de las prostaglandinas9.

Triiodotironina (T3): se requiere para la diferenciación de células OB-17, la cual se bloquea al adicionar 8-bromo cAMP10.

Hormona de Crecimiento (HC): se describe su implicación en la diferenciación del adipósito. La depleción inmunológica de la HC en suero fetal bovino presentó interferencia en las células 3T3- F442A y OB-1771 que requirieron HC para su inducción11.

Factores de Crecimiento: existen varios factores de crecimiento que inhiben la diferenciación del adipocito como el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), el de transformación de alfa (TGFα) y beta (TGFβ), el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF). En trabajos experimentales se ha podido demostrar que el EGF inhibe la diferenciación de los adipocitos y la inyección diaria en ratas disminuye la masa grasa de acuerdo a la dosis12. El TGFα inhibe la diferenciación de las células 3/3- F442A confirmándose que en ratones transgénicos la sobre-expresión de TGFα presentó una disminución del 50% de la grasa corporal comparada con los ratones no transgénicos13.

Ácido Retinoico (RA): estudios experimentales han demostrado que el RA participa como inhibidor del tejido graso. En dosis bajas inhibe la diferenciación de líneas celulares sin afectar la síntesis de DNA o la multiplicación celular. Dosiselevadas bloquean la diferenciación de células embrionarias mesodérmicas y promueven su conversión hacia un fenotipo ectodérmico neuronal14.

2.2. Factores paracrinos

Proteína estimulante de la acilación (ASP): esta proteína se encuentra originada por el cambio de C3 en la cascada del complemento por interacción del factor β de la seri-adipsin-proteasa, que se sobre-expresan en el paciente obeso15. La ASP induce la diferenciación de los preadipocitos a adipocitos y la síntesis del triacilglicerol.

Angiotensinógeno: interviene tanto en la diferenciación del nuevo adipocito como en la función de células maduras. La forma activa de la Angiotensina II se genera por la acción de la enzima convertidora (ECA) en el tejido adiposo16. El antagonismo de los receptores de angiotensina suprime la hipertrofia adiposa y los inhibidores de la ECA aumentan la sensibilidad a la insulina17. Estos hallazgos son consistentes al encontrarse que los receptores de angiotensina aumentan con la masa de tejido graso, dieta alta en grasa. El mecanismo de acción de la angiotensina en el adipocito como en el resto de los tejidos obedece a la estimulación de la síntesis de prostaciclina (PGI2) 18.

Prostaglandinas: El tejido graso produce tres tipos de prostaglandinas (PGs): la PGE2, la prostaciclina y niveles bajos de PGF2α. Participan en la regulación del flujo sanguíneo, lipólisis y diferenciación celular. Estas prostaglandinas inhiben la diferenciación de las células 3T3-L1 y TA-1 al parecer mediada por un receptor prostanoide que activa la fosfolipasa C que lleva a su vez a un incremento de la producción de trifosfato de inositol y de calcio intracelular 19. Si se adiciona un inhibidor de la cinasa dependiente de calmodulina (KN62), su efecto se antagoniza.

Por otra parte, el efecto supresor de ciertas prostaglandinas sobre la diferenciación y la síntesis tanto a nivel de la liberación del ácido araquidónico como la conversión del araquidonato a prostaglandina por vía de la ciclooxigenasa estimula la diferenciación del tejido graso.

Su unión a otros receptores membranales son ligandos de receptores activados proliferadotes de peroxisoma (PPARs), conjunto de proteínas nucleares que juegan un papel importante en la diferenciación del adipocito 20. Es decir las PGs pueden desempeñar un papel doble en la diferenciación dependiendo del tipo de receptor donde actúen.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): los inhibidores de la ciclooxigenasa como la indometacina o ibuprofeno sustituyen a los glucocorticoides para inducir la diferenciación adipogénica9; contrariamente a la diferenciación de células OB-1771 estimulada por la prostaciclina, produce un aumento transitorio del calcio intracelular.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF α): uno de los productos que labora el tejido graso es el TNFα; es un potente inhibidor de las células 3T3-L1 y TA-1 y represor del fenotipo adiposo de células maduras que produce además una desdiferenciación celular 21.

Deslipialización: son cambios que se presentan en los adipocitos maduros por inhibición de la expresión de la esteaoril CoA desaturasa de 422/ aP2 y Glut 4, precedidos por una disminución de la expresión C/EBPα, desconociéndose si esto es causa o un efecto de la diferenciación 22. De acuerdo a la actividad que desarrollan estos factores endocrinos y paracrinos se resumen en la Tabla 2 el tipo de actividad y su célula efectora.