La Terapia Hormonal alrededor de la Menopausia reduce el riesgo Coronario de acuerdo al Nurses’Health Study*

Menopausia al Día

Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women’s Health 2006; 15: 35-44.

* Este artículo aparece completo en la pág. 123. Traducido del inglés por Gustavo Gómez Tabares. MD.
Grodstein F, Manson Je, Stampfer Mj.

Nivel de Evidencia: I

De acuerdo a la evidencia de un nuevo análisis del Nurses’Health Study sobre el tiempo de iniciación de la terapia hormonal en relación con el inicio de la menopausia o edad que pueda influir en el riesgo coronario.

Las mujeres en el estudio, quienes comenzaron la terapia hormonal cerca de la menopausia, tenían una reducción significativa del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC), con una disminución aproximada de 30% del riesgo de ECC para mujeres que usaban estrógenos solos u hormonas combinadas, comparadas con mujeres posmenopáusicas que nunca usaron hormonas. El estudio examinó prospectivamente la relación de la terapia hormonal con la ECC de acuerdo al tiempo desde la menopausia. Las participantes fueron mujeres posmenopáusicas del Nurses’Health Study, quienes fueron seguidas desde 1976 al 2000.

El estudio siguió 121.700 mujeres enfermeras, entre 30 y 55 años, quienes devolvieron unos cuestionarios por correo incluyendo información detallada del uso de hormonas en la menopausia y en la posmenopausia, y el diagnóstico de enfermedad cardiovasculas (ECV) y factores de riesgo de ECV. La información fue actualizada bianualmente. Los infartos fueron confirmados revisando la historia médica de las participantes.

Las mujeres que comenzaron la terapia cerca de la menopausia tenían un riesgo reducido de ECV (RR, 0.66; IC 95%, 0.54-0.80 para estrógenos solos. RR, 0.72; IC 95%, 0.6-0.92 para estrógenos con progestinas).

Pero en mujeres que inicaban la terapia al menos 10 años después de la menopausia, no hubo una reducción significativa en la incidencia de ECC comparada con las mujeres no tratadas (RR, 0.87; IC 95%, 0.69-1.10 para estrógenos solos. RR 0.90; IC 95% 0.62-1.29 para estrógenos con progestinas). Estas mujeres mayores fueron demográficamente similares que aquellas en el estudio Women’s Health Initiative, donde la vasta mayoría de las mujeres fueron más de una década después de la menopausia. Ese estudio reportó un posible aumento en la ECV para las mujeres que fueron asignadas a estrógenos más progestinas y no relación entre los estrógenos solos y ECV. La mayoría de las mujeres en el presente estudio y otros estudios observacionales iniciaron la terapia cerca del inicio de la menopausia, anotan los autores.

Comentario. Este artículo es una nueva revisión de la incidencia de ECV en el estudio Nurses’Health, incluyendo cuatro años adicionales de seguimiento (con 200 eventos adicionales). Un análisis cuidadoso de la incidencia de la enfermedad reveló más baja incidencia en ECV en las enfermeras que inciaban la terapia estrogénica temprano, después de la menopausia, pero no afectó la ECV si ellas comenzaban la terapia de estrógenos o estrógenos/progestinas 10 años después de la menopausia. Este hallazgo fue cierto sin importar los riesgos de ECC tales como hipertensión e hipercolesterolemia.

Aunque los autores comparan sus resultados a los del estudio Women’s Health Initiative, las mujeres en este estudio son todas en los servicios de salud, haciéndolas muy diferentes que las participantes en otros estudios, especialmente el WHI.

Es muy posible que estas mujeres fueron monitorizadas para otros factores de riesgo y algunas pueden haber suspendido su terapia estrogénica cuando los riesgos van alto para ECV (por lo tanto incluyendo esas mujeres en el grupo “de no usuarias actuales”). El uso de estrógenos no fue randomizado; también las mujeres que tenían significativos síntomas vasomotores en la menopausia tenían más baja posibilidad de desarrollar ECV (no hay evidencia de esto). Sin embargo, dentro de este estudio, aquellas que usaban estrógenos debían haber sido seleccionadas para hacerlo, haciéndolas diferentes de las del grupo de comparación. Tal vez las usuarias corrientes son realmente participantes más sanas.

Puesto que este no es un estudio clínico, el análisis no requiere “intento de tratar”. En el WHI, más del 40% de las mujeres del grupo de estrógenos habían suspendido la medicación. Esas que aún tomaban solamente una tableta de estrógenos se incluyeron en el grupo de tratamiento. Esto podría anular cualquier hallazgo.

Los autores correctamente puntualizan que ellos no podrían estar seguros de quienes tenían eventos de ECV en el primer o segundo año del inicio de estrógenos, pero hicieron algunos análisis que sugieren que esto no cuenta para la diferencia entre sus hallazgos y los del WHI. En el estudio Nurses’Health, solamente los individuos adherentes se usaron en el análisis.

A pesar de las anteriores críticas, hay considerables datos básicos y algunos datos clínicos que sugieren que el uso temprano en la menopausia de estrógenos puede tener un impacto en la disminución de eventos ECV. El más grande análisis profundo de los datos del WHI revisado en el número de febrero del 2006 de “First to Know” también sugirió que la iniciación temprana en la posmenopausia de estrógenos puede reducir la incidencia de eventos CV. Una manera útil de pensar acerca del papel de los estrógenos que puede ser considerado como la disminución de los niveles de estrógenos solamente un factor de ECV, pero que este factor debe considerarse junto con muchos otros factores que sabemos que están involucrados (p. ej., diabetes mellitus, colesterol alto, homocisteina).

La decisión de cómo tratar con los estrógenos no se ha aclarado, pero este estudio ayuda mostrando que no hay riesgo de ECV con el uso de estrógenos cerca de la menopausia. Sin embargo, los estrógenos no deberían usarse como terapia para prevenir la enfermedad cardiaca hasta que se pruebe claramente los beneficios en estudios clínicos. Tal vez, el recientemente iniciado estudio Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) nos ayudará a aclarar los riesgos y beneficios de esta terapia.

Ruth Freeman, MD
Professor of Medicine and Obstetrics and
Gynecology
and Women’s Health
Albert Einstein College of Medicine
Montefiore Medical Center
Bronx, NY

El Women’s Health Initiative encontró que reducir la ingesta total de grasas no tiene efecto significante en elriesgo de cáncer de mama, o enfermedad coronaria o apoplejía cerebral.

Una dieta enfocada en la disminución de la grasa total en la dieta y el aumento del consumo de las frutas, vegetales y los granos, no reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama, cáncer colorectal, o enfermedad cardíaca y apoplejía cerebral en mujeres posmenopáusicas sanas, de acuerdo a los últimos hallazgos del Women’s Health Initiative (WHI). El estudio randomizado y controlado Dietary Modification fue diseñado para medir los efectos de la disminución de las grasas totales en la dieta de mujeres de edad media sobre el riesgo de cáncer y ECV. Este estudio siguió a 48.835 mujeres posmenopáusicas, entre 50 y 79 años, por 8.1 años en 40 centros clínicos.

El grupo de intervención (19.541 mujeres) fue a intesa modificación de su comportamiento a través de consejería individual y de grupo en sesiones diseñadas para reducir la ingesta de grasa total a 20% de las calorías y aumentar el consumo de frutas, vegetales y granos. El grupo de comparación consistió en 29.294 mujeres que recibieron solo material de educación relacionado con la dieta y siguiendo su patrón de dieta normal. Las mujeres en ambos grupos comenzaron con 35% a 38% de sus calorías de la dieta provenientes de grasas. Por el año 6, la ingesta media de grasa disminuyó en 8.2% en el grupo de intervención frente a los grupos de comparación, y los grupos de intervención aumentaron su consumo de frutas y vegetales en 1.1 comida diaria y granos en 0.5 comidas / días. Los hallazgos fueron publicados en tres artículos en JAMA, resumidos adelante.

For the Women’s Health Initiative Investigators. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women’s Health Initiative randomized controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006; 295: 629-642.

Prentice Rl, Caan B, Chlebowski Rt, Et Al.

Nivel de Evidencia: I

Entre mujeres posmenopáusicas, un patrón de dieta baja en grasas, no reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama. La intervención dietaria del WHI no resultó en reducción estadísticamente significativa en riesgo de cáncer invasivo de mama en un promedio de 8.1 años de seguimiento. El pricinipal objetivo medido fue la incidencia de cáncer de mama.

Un total de 655 mujeres en el grupo de intervención y 1.072 en el grupo control desarrollaron cáncer invasivo de mama en el período de seguimiento (RR 0.91; IC 95%, 0.83-1.01 para la comparación entre los dos grupos). El 9% de menor incidencia de cáncer de mama en el grupo de intervención puede ser explicado por el azar.

Los autores observaron, sin embargo, que las mujeres en el grupo de intervención con una alta línea basal de energía provista por la grasa proveía una evidencia más fuerte de reducción de cáncer de mama que las mujeres en el grupo de comparación. Además, los RRs variaron entre los subtipos de cáncer de mama definidos por las características de los receptores hormonales de los tumores. Finalmente, las implicaciones en salud de una dieta baja en grasas pueden tomar años para realizarse completamente. Los autores sugieren que un seguimiento más largo, planeado y sin intervenciones, nos puede llevar a una comparación más definitva.

For the Women’s Health Initiative Investigators. Low-fat dietary pattern and risk of colorectal cancer: the Women’s Health Initiative randomized controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006; 295: 643-654.

Beresford Saa, Johnson Kc, Ritenbaugh C, Et Al.

Nivel de Evidencia: I

Un patrón dietario bajo en grasas no reduce el riesgo de cáncer colorectal en mujeres posmenopáusicas. La intervención dietaria en el WHI no reduce el riesgo de cáncer colorectal en las mujeres durante el seguimiento de 8.1 años. El principal objetivo medido fue la incidencia de cáncer colorectal.

A pesar de los cambios dietarios, los autores no encontraron evidencia de una reducción de la incidencia de cáncer colorectal. Un total de 201 mujeres en el grupo de intervención y 279 en el grupo de comparación desarrollaron cáncer durante el período del estudio (RR, 1.08, IC 95%, 0.90-1.9). Los autores establecen que los resultados sugieren que bajando el consumo dietario de grasas y aumentando las frutas, vegetales y fibra en la mitad al final de la vida no se espera que se reduzca el riesgo de cáncer colorectal en este período de tiempo.

For the Women’s Health Initiative Investigators. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative randomized controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006; 295: 655-666.

Howard Bv, Van Horn L, Hsia J, Et Al.

Nivel de Evidencia: I

Reduciendo la grasa total y aumentando las frutas, los granos y los vegetales no se reduce significativamente el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC), ACV, o ECV en mujeres posmenopáusicas, y tal enfoque tiene solo un efecto modesto en los factores de riesgo CV. Los principales objetivos medidos fueron la ocurrencia de ECC fatal y no fatal y ACV (compuesto de ECC y ACV).

La intervención causó significantes reducciones en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), la presión sanguínea diastólica (PSD) y el factor VIIc a 3.55 mg/dl, 0.31 mm Hg, y 4.29%, respectivamente. Los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos, glucosa e insulina no difieren significativamente entre los dos grupos.

La intervención no produjo efectos significantes en la incidencia de ECC (RR, 0.97; IC 95%, 0.90-1.06), ACV (RR, 1.02; IC 95%, 0.90-1.15), o ECV (RR, 0.98; IC 95%, 0.92- 1.05), pero las reducciones mayores en riesgos de ECC se observaron en aquellas participantes con la menor ingesta de grasas saturadas o mayor ingesta de frutas, vegetales y granos. La falta de apreciable efecto sobre la ECV puede deberse a los limitados efectos sobre el LDL colesterol, y una dieta que específicamente bajó las grasas saturadas y trans, junto con un aumento de frutas, vegetales y granos, que podría haber llevado a una disminución del riesgo de ECV, establecen los autores.

Notablemente, el estudio no encontró eventos adversos de aumento de los carbohidratos sobre los niveles de lípidos, glucosa o insulina. Además la intervención mejoró el peso y la circunferencia de la cintura, la presión diastolita y el factor VIIa. Esto sugirió que se necesita una dieta más focalizada, cambios en el estilo de vida que lleven a mejorar los factores de riesgo y reduzcan el riesgo de ECV.

Comentario. El estudio WHI Dietary Intervention fue el estudio aleatorizado más grande a largo plazo de una intervención dietaria jamás hecho.

Antes de revisar los mensajes para “llevar a casa” de los tres estudios individualmente, debemos considerar algunos temas generales que fueron comunes para los tres estudios. Primero, hubo salidas del diseño del estudio: la diferencia en el porcentaje de energía de la grasa entre los dos grupos fue solamente de 70% de la disminución del diseño, y el reclutamiento tomó más tiempo que el previsto. Esos factores no esperados disminuyen el poder estadístico y también alteran la habilidad de los investigadores para determinar firmemente la eficacia de la intervención como fue planeada. Segundo, los participantes tenían que reducir su ingesta total de grasas a 20% de la ingesta de energía. El hecho de que solamente un tercio de las mujeres al año 1, y 14% al año 6, cumplen las metas dietarias habla de la dificultad que presenta esta intervención. Tercero, preocupa que múltiples pruebas deben ser consideradas en la interpretación de los análisis de los subgrupos (ver abajo). Debido al gran número de test estadísticos realizados, al menos uno de ellos podría ser significante por azar solo al nivel alfa de 0.05 en cada estudio. El artículo de ECC estudió 27 subgrupos, en el artículo de cáncer colorectal se probaron 23 interacciones, y el de cáncer de mama reportó 17 interacciones. ¿Cuáles son las implicaciones en el estudio de ECC? La tasa de incidencia de ECC en el grupo control fue de solo 2/3 de las asunciones del diseño, trasladando al proyecto un poder de solo el 40%.

Aunque debemos tener en mente que la significancia estadística podía haber sido más difícil de alcanzar con un inesperado bajo poder, no hay ningun valor que puede ser sacado, en los patrones generales observados. Específicamente, la tendencia (aunque no significante) hacia la disminución de las tasas de ECC en el grupo de intervención en los últimos años es promisoria.

También es promisoria la tendencia a la reducción del riesgo de ECC entre mujeres del grupo de intervención que alcanzaron el nivel más bajo de grasas saturadas y trans pronostica bien para las actuales guías de reducción de riesgo de ECC, las cuales intentan minimizar el uso de grasas saturadas y trans. Estudios pequeños anteriores han insinuado que la sustitución de grasas saturadas y trans con monoinsaturadas y poliinsaturadas, mejor que la composición de la dieta consumida de grasa per se, hace la diferencia en la reducción del riesgo de ECC.

El estudio de cáncer de mama fue el primer estudio aleatorizado y controlado que evaluó la eficacia del consumo de dieta baja en grasa en la etapa media de la vida para disminuir el riesgo de cáncer de mama. Tomando en cuenta esas salidas como de las asunciones del diseño, el estudio tuvo bajo poder para detectar diferencia estadística significativa en el riesgo de cáncer de mama en los dos grupos. La tasa de cada uno de los objetivos relacionados con el cáncer fue menor para el grupo de intervención que el grupo de comparación, aunque la diferencia no alcanza significancia estadística.

La evidencia en favor de la intervención, trabajando en la reducción del riesgo, incluye: un mecanismo biológico posible (una mayor reducción de estradiol y un aumento de la hormona ligadora de las hormonas sexuales observadas en el grupo de intervención o en el grupo de comparación), las curvas de peligro separándose a favor del grupo de intervención después de cuatro años, y el grado de reducción de riesgo siendo significantemente mayor en mujeres adherentes.

También, las mujeres con mayor porcentaje de energía de las grasas de base tenían una mayor evidencia de reducción del riesgo de cáncer de mama. Al final del estudio, el estudio de cáncer colorectal, tenía tal vez los mejores resultados. Ambos grupos tenían similares tasas de tamizaje de cáncer de colon (colonoscopia o sigmoidoscopia), así que las tasas diferenciales de tamizaje no influyen en los resultados.
La tasas de incidencia analizadas de autoreportes de pólipos de colon o adenomas fueron más bajas en el grupo de intervención que en el grupo de comparación. Debido a que no hubo colonoscopia específicamente para el estudio, ni tamizaje sistemático para pólipos adenomatosos, la incidencia de cáncer colorectal y pólipos fue altamente subestimada. Aún, en general, parece que esta intervención específica disminuye el riesgo de cáncer colorectal.

El resultado final es así: Dada la tendencia a la disminución del riesgo de ECV y la disminución del riesgo de cáncer de mama en los últimos años de la intervención, un seguimiento más largo puede mostrar un mayor beneficio de la intervención en la disminución del riesgo de ECV y cáncer de mama. Esta tendencia, sin embargo, no parece ser cierta para protección de cáncer colorectal en este estudio.

Una simple “dieta saludable” no resulta en disminución del riesgo de ECV. Estos resultados son consistentes con la noción de que cambiando los componentes individuales de la grasa en la dieta (p. ej., enfatizando en la sustitución de grasas saturadas y trans por dietas poliinsaturadas, o aumentando el consumo de pescado, granos enteros, nueces, fríjoles y productos lácteos bajos en grasa como lo recomiendan las más actuales guías para reducción de ECV se reduce el riesgo CV en las mujeres que actualmente adquieren la ingesta recomendada. Debido a las recomendaciones de dieta individualizada dadas a las participantes, y las intensas modificaciones de comportamiento, la introducción de esta intervención exactamente en la práctica clínica puede no ser muy factible. Sin embargo, seguir las recomendaciones dietarias para la prevención de la ECV es nuestro sustituto más disponible y clínicamente práctico.

Estos estudios a gran escala y rigurosamente diseñados fueron extremadamente difíciles de realizar y los investigadores deben felicitarse por su diligente y duro trabajo.

Carolyn J. Crandall, MD, MS
Associate Professor of Medicine
NAMS Menopause Practitioner
University of California, Los Angeles
Los Angeles, CA