Reflexiones acerca del Estudio Clínico Iniciativa para la Salud de la Mujer – terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica

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Family Health International Research Triangle Park, North Carolina, EE.UU.

* Tomado de la Biblioteca de Salud Reproductiva (BSR) de la OMS. 2005. Correo electrónico: Grimes DA

La interrupción temprana en el verano de 2002 de una rama del estudio clínico de terapia de reemplazo hormonal del programa Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women’s Health Initiative) conmocionó a la comunidad médica mundial¹. Las repercusiones de esta decisión aún son notorias ^{2, 3}.
En la rama suspendida se evaluaba la administración diaria a mujeres asintomáticas de 0.625 mg de estrógeno equino conjugado continuo más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona versus placebo.

En general, este tratamiento hormonal produjo más daños que beneficios. Hay dos aspectos importantes del estudio y sus repercusiones que merecen ser comentados: el efecto paradójico de la terapia de reemplazo hormonal sobre la salud de la mujer y la extrapolación de los resultados del estudio clínico⁴.

En décadas pasadas, la investigación básica y la epidemiología observacional respaldaban la idea de un efecto protector constante y muy efectivo del reemplazo hormonal contra la enfermedad coronaria. El beneficio advertido en estudios observacionales aparece ahora como la causa de variables confusiones residuales relacionadas con el sesgo de selección y otros como, por ejemplo, de vigilancia y de cotratamiento. En resumen, las mujeres que en el pasado optaban por la terapia de reemplazo hormonal eran más saludables que aquellas que no lo hacían. Por lo tanto, el beneficio que se observaba en estos estudios se debía probablemente a su buen estado de salud y no a la administración de hormonas (sesgo de selección).

También es probable que se hayan incluido otros tipos de sesgo. Por ejemplo, en los países en los que se realizaban estos estudios, la terapia de reemplazo hormonal se encontraba disponible sólo bajo receta médica; por lo tanto, es muy probable que las mujeres que recibían este tratamiento tuvieran un contacto más frecuente con los médicos que las otras (sesgo de vigilancia)⁵.

Posiblemente, esta situación haya dado como resultado un estado de salud mejor. Otra posible fuente de sesgo provenía del hecho de que aquellas mujeres que mientras recibían hormonas desarrollaban una enfermedad intercurrente, a menudo suspendían las medicaciones, por lo que enfrentaban un riesgo de muerte marcadamente superior que el de aquellas que continuaban con el tratamiento hormonal (sesgo de sobrevida)⁶. Es más, las mujeres que cumplían puntualmente con el tratamiento hormonal, evidenciaban índices de enfermedad coronaria inferiores a los observados en aquellas que no lo hacían⁷. El solo cumplimiento con el tratamiento es de por sí un indicador de característica personal asociada a un mejor estado de salud (sesgo de cumplimiento).

La única manera de evitar estos sesgos es mediante un estudio clínico controlado aleatorizado, diseñado y realizado de manera adecuada. Esta rama del Estudio Clínico Iniciativa para la Salud de la Mujer se diseñó específicamente para abordar los supuestos beneficios preventivos de la terapia de reemplazo hormonal, especialmente con respecto a la enfermedad cardiovascular¹.

Previamente a la suspensión impuesta por el Consejo de Seguridad de Datos y Monitoreo (Data Safety and MonitoringBoard), se había observado, a causa del tratamiento, un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama, y una reducción en los índices decáncer colorrectal y fracturas osteoporóticas. ¿Son resultados creíbles? De acuerdo con los estándares internacionales para la realización e informe de los estudios clínicos controlados aleatorizados, el Estudio Clínico de la Iniciativa para la Salud de la Mujer se llevó a cabo de manera adecuada⁸. Es por ello que su validez interna es alta: midió lo que se suponía debía medir. Es más, poco después se obtuvo evidencia de revisiones sistemáticas encargadas por el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos (U.S. Preventive Services Task Force) que corroboraba los hallazgos de este estudio^{7, 9}. Y la credibilidad de los resultados es aún mayor si se tiene en cuenta que se trataba de revisiones que sólo incluían estudios observacionales de calidad alta. Los hallazgos concordaban con el Estudio Clínico Iniciativa para la Salud de la Mujer: la terapia hormonal aumentó el riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y tromboembolia;además, con el uso prolongado se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama y enfermedad vesicular. Por otra parte, también seregistró una reducción en la incidencia de riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colorrectal.

No se pudo obtener información suficiente sobre demencia.

La validez externa es la segunda preocupación con cualquier estudio clínico controlado aleatorizado: ¿Puede un clínico extrapolar los resultados a sus pacientes? Las mujeres que deciden voluntariamente participar en experimentos clínicos son diferentes de aquellas que eligen no participar. Por ejemplo, las primeras son generalmente más saludables10. Otro de los problemas que afectaba la validez externa de la Iniciativa para la Salud de la Mujer es que era un estudio clínico preventivo focalizado en mujeres asintomáticas.

Durante la época de la menopausia, muchas mujeres comienzan a tomar estrógenos y progestina principalmente para aliviar los síntomas menopáusicos³.

¿Es posible extrapolar los resultados del Estudio Clínico Iniciativa para la Salud de la Mujer (participantes con una edad promedio de 63 años) a mujeres sintomáticas más jóvenes? El informe de los autores del estudio describía resultados uniformes en mujeres de distintas edades, incluidas aquellas entre 50 y 60 años (10% entre 50 y 54 años y 20% entre 55 y 59 años)¹. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estas mujeres tomaban hormonas para prevenir enfermedades futuras, no para aliviar síntomas. Por este motivo, aún no se resuelve la cuestión de la extrapolación a mujeres sintomáticas.

Otra pregunta aún sin respuesta se relaciona con los posibles efectos de la terapia hormonal sobre el cerebro. En estudios clínicos controlados aleatorizados realizados con mujeres sintomáticas se observaron resultados beneficiosos, aunque poco uniformes, con respecto a la memoria verbal, el estado de vigilia, el razonamiento y la rapidez motriz⁴. Otro de los efectos sugeridos, registrado en estudios observacionales de menor importancia, es la protección contra la enfermedad de Alzheimer. No obstante, estos resultados no formaban parte del campo del estudio clínico Iniciativa para la Salud de la Mujer.

Si se consideran estos resultados, ¿qué deben hacer las mujeres y sus clínicos? Por el momento, la terapia estrogénica es el mejor tratamiento para los síntomas menopáusicos. Otras alternativas, ya sean fármacos o vías de administración diferentes como por ejemplo, el anillo o el parche transdérmico, deben aún evaluarse con más detenimiento. Debido a que las dosis bajasde estrógeno, inferiores a las evaluadas en el Estudio Clínico Iniciativa para la Salud de la Mujer (0.625 mg de estrógeno equino conjugado) parecen ser igualmente efectivas para lograr el alivio de los síntomas vasomotores, parecería aconsejable recomendar el uso de dosis reducidas⁴. De corroborarse, este dato resultaría de especial relevancia para aquellas mujeres que deben recibir terapia de reemplazo hormonal durante más de cinco años. Se recomienda que los planes de tratamiento no se prolonguen más de un año por vez y que se los diseñe según las necesidades de cada paciente. Por otro lado, no se aconseja el uso de dosis únicas.

Es posible también utilizar otros medicamentos para tratar los síntomas menopáusicos; no obstante, ninguno es tan efectivo como el estrógeno. Entre algunos de los tratamientos alternativos para los sofocos se incluyen el megestrol, la venlafaxina o paroxetina y la clonidina.

La efectividad de los moduladores receptores de estrógenos selectivos para el tratamiento de los sofocos es inferior, y el uso de preparados de hierbas produce, en el mejor de los casos, beneficios menores⁴. Además del estrógeno, también se encuentran disponibles otras alternativas para la prevención de la osteoporosis, entre las cuales se incluyen raloxifeno, un modulador receptor de estrógeno selectivo, que puede prevenir la fractura de columna.

Los bisfosfonatos, incluidos el risedronato y alendronato, reducen el riesgo de fracturas⁴. Se ha demostrado de manera uniforme que el ejercicio físico mejora la densidad mineral ósea; sin embargo, aún resta obtener más información relacionada con las fracturas¹¹.

En resumen, la Iniciativa para la Salud de la Mujer es un estudio que marcó un hito y que ha tenido un profundo impacto en la salud de la mujer. El mensaje preponderante es entonces que las mujeres asintomáticas no deberían recibir la combinación diaria de 0.625 mg de estrógeno equino conjugado más 2.5 mg de acetato para prevenir enfermedades cardiovasculares. Muchos clínicos prescriben estos fármacos con ese propósito¹².

En cambio, debería ponerse mayor énfasis en los métodos para la prevención de enfermedades cardiovasculares de efectividad comprobada: mantener un peso normal, hacer ejercicio y no fumar. Para aquellas mujeres incapaces de obtener los resultados deseados mediante un cambio en su estilo de vida, la administración de medicamentos antihipertensivos e hipolipemiantes suelen resultar apropiados. En el caso de mujeres con enfermedad cardiovascular establecida quizás sea aconsejable la terapia antiplaquetaria, los betabloqueantes y otros medicamentos. Se aconseja que los servicios preventivos parala mujer como, por ejemplo, los servicios curativos, se basen en la mejor evidencia disponible ^13,14. Hoy en día, la mejor guía tanto para la mujer como para su clínico son los estudios clínicos controlados aleatorizados1 y las revisiones sistemáticas ^{7, 9}.

Referencias

1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.
2. Brown D. First, do the trials. Then, do no harm. The Washington Post August 4, 2002; B1.
3. Risks of Postmenopausal Hormone Replacement. JAMA 2002; 288: 2819-2824.
4. Grimes DA, Lobo RA. Perspectives on the Women’s Health Initiative trial of hormone replacement therapy. Obstetrics and gynecology 2002; 100: 1344-1353.
5. Rossouw JE. Debate: The potential role of estrogen in the prevention of heart disease in women after menopause. Current controlled trials in cardiovascular medicine 2000; 1: 35-38.
6. Sturgeon SR, Schairer C, Brinton LA, Pearson T, Hoover RN. Evidence of a healthy estrogen user survivor effect. Epidemiology 1995; 6: 227-231.
7. Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the rimary prevention of cardiovascular disease. Annals of internal medicine 2002; 137: 273-284.
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9. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002; 288: 872-881.
10. Grimes DA, Schulz KF. An overview of clinical research: the lay of the land. The lancet 2002; 359: 57-61.
11. Bonaiuti D, Shea B, Iovine R, Negrini S, Robinson V, Kemper HC, Wells G, Tugwell P, Cranney A. Exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. In: The Cochrane Library, 4, 2002. Oxford: Update Software.
12. Rossouw JE. Estrogens for prevention of coronary heart disease. Putting the brakes on the bandwagon. Circulation 1996; 94: 2982- 2985.
13. U. S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services. 2nd edition. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1996.
14. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The Canadian guide to clinical preventive care. Ottowa: Minister of Supply and Services Canada. 1994.