Datos del WHI muestran que la TEP aumenta la densidad mamaria

Actualidad Inmediata

Nivel I: Ensayo propiamente randomizado y controlado.
Nivel II-1: Bien diseñado, y controlado pero sin randomización.
Nivel II-2: Estudio de corte analítico de cohorte o casos-controles, preferiblemente realizado por más de un centro o grupo de investigación.
Nivel II-3: Series múltiples con o sin intervención (p. ej., estudios cross sectional e investigaciones sin controles); experimentos no controlados con resultados dramáticos también se incluyen en este tipo de evidencia.
Nivel III: Opiniones de autoridades respetables, basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos y reporte de casos. Reporte del comité de expertos.

For the Women’s Health Initiative Mammogram Density Study Investigators. Estrogen-plus-progestin use and mammographic density in postmenopausal women: Women’s Health Initiative randomized trial. J Natl
Cancer Inst 2005; 97: 1366-1376.

Mctiernan A, Martin Cf, Peck Jd, Et Al.

Evidencia Nivel: I

El uso de terapia de estrógenos más progestinas (TEP) está asociado con aumento en la densidad mamográfica, y ese aumento no está relacionado con raza/etnicidad, de acuerdo a los datos de un estudio anexo de participantes en el Women’s Health Initiative (WHI), un estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo de mujeres posmenopáusicas.

Para este estudio de un subgrupo, titulado el WHI Mammogram Density Ancilary Study, los investigadores recolectaron una muestra de 413 participantes del WHI del brazo de TEP (asignadas aleatoriamente a 0.625 mg/día de EEC y 2.5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona). La muestra se estratificó para incluir un número igual de participantes de mujeres de cuatro grupos étnicos-raciales: blancas no hispanas, afroamericanas y asioamericanas. Los criterios de inclusión fueron la disponibilidad de una mamografía antes de entrar en el WHI y al menos una mamografía de seguimiento después de uno o dos años. Los objetivos finales fueron los porcentajes de densidad mamográfica y los hallazgos mamográficos anormales.

Los datos se analizaron para determinar los efectos de la TEP sobre la mamografía y si esos efectos diferían entre los grupos étnicos-raciales.

El porcentaje promedio de densidad mamográfica aumentaba en el grupo de TEP en un 6.0% al año, comparado con la línea de base. En el grupo placebo, la densidad disminuía en un 0.9%, una diferencia significativa entre los dos grupos (p<0.001). A los dos años, la densidad aumentó en un 4.9% en el grupo de TEP comparado con un 0.8% de disminución en el grupo placebo, con una diferencia significante entre los grupos (p<0,001). Los resultados fueron similares entre todos los grupos étnicos raciales. Se notó una diferencia relacionada con la edad. Entre las mujeres de 17 a 79 años las recipientes de TEP tenían un aumento promedio de densidad mamaria aumentada de 11.6% al año, comparadas con 0.1% de disminución en el grupo placebo (p<0.001). El uso de TEP también aumentó significativamente el riesgo de tener una mamografía anormal. Al año, el riesgo relativo en las usuarias de TEP comparadas con las recipientes de placebo fue de 3.9 (IC 95%, 1.5-10.2).

Comentario. Este reporte del WHI tiene dos conclusiones importantes. Primero, confirma una observación muy bien establecida en la literatura acerca de que algunas mujeres que reciben TEP desarrollan un aumento en la densidad mamaria, y que este aumento ocurre muy rápidamente y es más prevalente con el aumento de la edad posmenopáusica. La segunda conclusión ocurre en un nuevo hallazgo clave: un aumento de anormalidades mamográficas en el grupo de TEP que no pudo ser explicado por el aumento de densidad.

Se podría enfatizar que este fue un estudio anexo al estudio clínico WHI, con datos derivados de una muestra al azar de solo 413 mujeres. Esto no puede responder a la pregunta crucial sobre si el aumento en la densidad mamaria está asociado con influencias de la TEP sobre el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, no se sabe si el aumento asociado a la TEP es idéntico en términos de histología y riesgo de cáncer de mama como la alta densidad de base que ha sido asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama. Es de notar que el aumento de densidad mamaria inducida hormonalmente ocurre rápidamente en el primer mes de exposición y decrece rápidamente después de suspender la medicación [Colacurci Fertil Steril 2001].

Después de tres semanas, no se encontró diferencia en la densidad mamaria entre las usuarias anteriores de TEP y las nunca usuarias.

Si la densidad mamaria inducida por la TEP estuvo ligada a cáncer de mama, una preponderancia de tumores con receptores de estrógenos (RE) positivos se esperaría en usuarias de TEP. Sin embargo, las mujeres con una densidad mamaria aumentada tenían una prevalencia igual de cánceres RE-positivos y RE-negativos [Ziv Cancer Epidemiol Biomarkers].[Prev 2004; Roubidoux Radiology 2004]. Uno de esos estudios encontró más RE-negativos en tumores de usuarias de TEP [Ziv Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004]. Los cambios en densidad pueden ser un marcador para factores diferentes a exposición hormonal. Importantes preguntas clínicas permanecen y no han sido contestadas. ¿Por qué mujeres posmenopáusicas mayores tratadas con TEP tienen más mamografías anormales, y por qué esas anormalidades mamográficas se desarrollan tan rápidamente (dentro de uno o dos años)? ¿Son los resultados del WHI un reflejo de un impacto de la TEP en tumores pre-existentes? ¿Ese pequeño grupo de mujeres jóvenes que desarrollan un aumento de la densidad mamaria con TEP representan un grupo de alto riesgo para cáncer de mama?

En mi opinión, hay una buena razón para recomendar la suspensión de TEP por lo menos dos semanas antes de una mamografía en mujeres mayores de 65 años quienes tienen senos densos. En mujeres más jóvenes cuyas mamografías han sido repetidas por una sospecha o dificultad paralelas, podría ser aconsejable suspender el tratamiento hormonal por lo menos dos semanas antes de repetir la evaluación.

Leon Speroff, MD
Professor of Obstetrics and Gynecology
Oregon Health & Science University
Portland, OR

Comentario. Con “fortaleza en los números”, el WHI reafirma otros estudios indicando que la terapia hormonal exógena, especialmente la combinación de TEP, resulta en un aumento de ladensidad mamográfica (componentes glandulares y de tejido conectivo), el cual ha encontrado ser un riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de mama. Esta observación invita a otras importantes investigaciones, como discuten los autores de perfiles genéticos responsables para responder esta materia.

El efecto de la TEP en los patrones mamográficos es generalmente predecible, y podría no comprometer la interpretación más allá de la menor sensibilidad asociada con los hallazgos de cáncer en cualquier seno denso. En este estudio, se encontró un aumento del número de mamografías anormales, una afirmación que no fue estadísticamente significante ni reconciliada por los autores. También, dos centros con un alto porcentaje de participantes minoritarios se salieron del estudio. Este fenómeno de por sí es bueno investigarlo por razones socioeconómicas y de salud pública. El riesgo de cáncer de mama asociada con un número de metas relacionadas con la salud, especialmente en una era en la cual la manipulación hormonal como intervenciones terapéuticas y preventivas son contempladas. Es bueno recordar que aún un aumento del 100% de riesgo de cualquier factor dado, no es un número máximo, cuando otros riesgos pueden indicar de un 500% a un 600% de aumento de riesgo.

R. James Brenner, MD, JD, FACR, FCLM
Professor of Radiology
Chief of Breast Imaging
University of California, San Francisco
San Francisco, CA