Carcinogénesis por estrógenos en el cáncer de seno

Artículo de Revisión

James D. Yager, Nancy E. Davidson
* Traducido del inglés: Germán Barón Castañeda.
Tomado de: Yager DJ, Davidson NE. Estrogen Carcinogenesis in Breast Cancer. N Engl J Med 2006; 354: 270-282.

En este artículo se hace una revisión sobre hallazgos recientes relacionados con exposición a estrógenos y riesgo de cáncer de seno, los mecanismos que pueden estar involucrados y las implicaciones clínicas de estos mismos. El peso de la evidencia indica que la exposición a estrógenos es un determinante importante en el riesgo de cáncer de seno. Los mecanismos de la carcinogénesis en el seno ocasionada por estrógenos incluyen el metabolismo hacia compuestos genotóxicos, mutagénicos, así como el estímulo del crecimiento del tejido. En conjunto estos factores causan la iniciación, promoción y progresión de la carcinogénesis. El profundizar en los mecanismos de causalidad del cáncer por estrógenos permitirá identificar determinantes de susceptibilidad al cáncer, así como nuevos blancos para estrategias de prevención y tratamiento de la enfermedad.

Factores hormonales de riesgo para el desarrollo del cáncer de seno

Una asociación entre el riesgo de cáncer de seno y niveles sanguíneos persistentemente elevados de estrógenos se ha encontrado de manera consistente en diversos estudios. Se han descrito varios factores endocrinos asociados con el incremento en el riesgo relativo de carcinoma de seno en mujeres posmenopáusicas1-3. Uno de estos factores es la obesidad, la cual probablemente se relaciona con una mayor producción de estrógenos por incremento en la actividad de la aromatasa en el tejido adiposo4. Otro factor es el nivel elevado de estrógenos endógenos (riesgo relativo de 2.00 a 2.58)5. El aumento en el riesgo relativo también se ha asociado con niveles por encima de los rangos normales de androstenediona y testosterona, andrógenos que pueden ser directamente convertidos por la aromatasa hacia los estrógenos estrona y estradiol, respectivamente. Los niveles elevados de estrógenos y andrógenos en orina también se asocian con el riesgo elevado de cáncer de seno en la mujer posmenopáusica. El nivel de progesterona sérica no se ha asociado con el riesgo de carcinoma de seno en estas mujeres6, mientras que en mujeres premenopáusicas los niveles sanguíneos de progesterona parecen tener una relación inversa con el riesgo de cáncer7, 8. Toda esta evidencia soporta la hipótesis de que la exposición acumulada y excesiva de estrógenos endógenos a lo largo de la vida de la mujer contribuye y puede ser un factor causal del cáncer de seno.

Los estudios epidemiológicos observacionales9- 10 y un estudio clínico aleatorizado12-14 han investigado los efectos a largo plazo de la terapia de reemplazo, con estrógenos solos (terapia de reemplazo estrogénico o de estrógenos más progestágeno (terapia de reemplazo hormonal), sobre diversos desenlaces, entre ellos el cáncer de seno. En los Estados Unidos los principales preparados para el reemplazo contienen estrona conjugada o varios estrógenos equinos conjugados15, solos o combinados con acetato de medroxiprogesterona. Un metanálisis de los datos de 51 estudios observacionales que incluyó más de 160.000 mujeres determinó que para usuarias de terapia de reemplazo hormonal o estrogénica por un lapso de cinco o más años (promedio de uso, 11 años, el riesgo relativo era 1.35 (intervalo de confianza de 95%, 1.21 a 1.49)9. La composición de los preparados de terapia hormonal de suplencia fue conocida para 39% de estas mujeres y el riesgo para el uso de terapia de reemplazo hormonal o estrogénica se incrementó de manera similar con cada uno de los compuestos. El riesgo se vio incrementado tanto en las usuarias actuales como en aquellas que la habían suspendido entre uno y cuatro años antes del diagnóstico, mas no en las mujeres que habían parado el tratamiento cinco o más años, lo cual sugiere que el efecto de la terapia de reemplazo hormonal o estrogénica puede ser reversible. Un estudio observacional reciente de más de 54.000 mujeres francesas mostró un incremento similar estadísticamente significativo del riesgo (riesgo relativo 1.4; intervalo de confianza del 95%, 1.2 a 1.7) en aquellas mujeres que recibieron terapia de reemplazo hormonal, no así en el grupo de terapia estrogénica11. En el estudio observacional del Millón de Mujeres, estudio de mujeres no seleccionadas en el Reino Unido, reclutadas entre 1996 y 200116, 17, el riesgo relativo de cáncer de seno se incrementó de manera significativa con el uso de terapia hormonal y de terapia estrogénica y aumentó con el tiempo de uso. En este caso, el riesgo fue mayor del reportado en otros estudios.

Luego de un año de cese del uso, el riesgo relativo regresó a aquel de mujeres que nunca recibieron terapia de reemplazo, nuevamente sugiriendo que los efectos de dicha terapia son reversibles15. Aunque una de las fortalezas de este estudio fue su gran tamaño, tuvo varias debilidades, incluyendo que fue soportado en un solo cuestionario y que sesgos en la selección pueden haber inflado los riesgos relativos. A pesar de ello, cuando se toman en conjunto, los resultados de todos estos estudios observacionales sugieren que la terapia hormonal de suplencia puede tener un pequeño pero significativo incremento de riesgo de cáncer de seno (aunque reversible) y que la terapia de reemplazo estrogénico puede tener efectos similares. Este interrogante fue evaluado en el estudio de la Iniciativa de Salud de las Mujeres, un estudio prospectivo en el que mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de manera aleatoria a recibir placebo o terapia de reemplazo hormonal (si tenían útero) o bien fuera placebo o terapia de reemplazo estrogénico (si habían sido sometidas a histerectomía)13, 14, 20. El estudio fue finalizado para ambos grupos después de un seguimiento medido de cerca de cinco años por la incidencia aumentada de cáncer de seno, accidente cerebro vascular, enfermedad coronaria y embolismo pulmonar en el grupo que recibió terapia hormonal de reemplazo e incremento de accidente cerebro- vascular y embolismo pulmonar en el grupo que recibió terapia de reemplazo estrogénica, al ser comparados con placebo. En el grupo que recibió terapia de reemplazo hormonal, el riesgo de cáncer de seno, expresado como razón de riesgo, se aumentó de manera significativa. Estos hallazgos confirman el riesgo aumentado con la terapia de reemplazo hormonal observado en el metanálisis del Grupo Colaborativo9, el estudio de la cohorte de la Investigación Europea Prospectiva sobre Cáncer y Nutrición (EPIC)11, y el Estudio del Millón de Mujeres16, 17, aunque la extensión del aumento, tal como es representado por una razón de riesgo no puede compararse directamente con el aumento expresado como riesgo relativo. Sin embargo, a diferencia del metanálisis del Grupo Colaborativo y el estudio del Millón de Mujeres, el estudio de Iniciativa de Salud de Mujeres no encontró incremento en el riesgo de cáncer de seno en el grupo que recibió terapia de reemplazo estrogénico, en aquellas participantes con antecedente de histerectomía. Finalmente, el uso de anticonceptivos orales también ha sido asociado con un pequeño pero significativo riesgo de cáncer durante el tiempo de uso21.

El porqué la terapia de reemplazo hormonal y la de solo estrógenos puedan tener influencia diferente sobre el riesgo de cáncer de seno no es claro. No es inesperado que la combinación de estrógenos y progestágenos aumente el riesgo de cáncer de seno, ya que los progestágenos tienden a incrementar la proliferación celular en el tejido mamario2, 22 y tienen otra variedad de efectos sobre el seno23. El acetato de medroxiprogesterona por sí mismo aumenta la incidencia de tumores mamarios en perras y ratones, pero no se ha asociado con incremento significativo en el riesgo relativo de cáncer de seno15, y los niveles endógenos de progestágeno tampoco se han asociado con mayor riesgo en mujeres que usaron la drogra como contraceptivo. Colectivamente los resultados de los estudios epidemiológicos de niveles endógenos de hormonas y del uso de estrógenos exógenos apoyan la hipótesis de que esta hormona puede tener un papel causal en el cáncer de seno, aunque la contribución de los progestágenos al cáncer de seno asociado con terapia de reemplazo hormonal requiere más investigación.

Mecanismo de la carcinogénesis de los estrógenos

Estudios en roedores han demostrado que los estrógenos o sus metabolitos catecol son carcinógenos en diversos tejidos, incluyendo los riñones, el hígado, el útero y las glándulas mamarias1, 24-30. La figura 1 muestra dos vías diferentes pero complementarias que, de una u otra manera, contribuyen al potencial carcinogénico de los estrógenos.

Metabolismo de los estrógenos

La figura 2 muestra el metabolismo de los estrógenos a través de la vía catecol. La fase I de este metabolismo en humanos, hamsters, ratones y ratas requiere de diversas enzimas del sistema citocromo P-450 que catalizan el metabolismo oxidativo de la estrona y el estradiol de manera predominante hacia un 2-hidroxicatecol estrógeno32, 33 (citocromo P- 450 1A1, 1A2 y 3A) o a 4-hidroxicatecol estrógeno (citocromo P-450 1B1)34. El citocromo P-450 1B1 se encuentra expresado en los senos, los ovarios, las glándulas suprarrenales, el útero, así como en otros tejidos32, 35. El estrógeno 3,4-quinona puede formar aductos inestables con adenina y guanina en el ADN, llevando a depurinación y mutaciones in vitro e in vivo1, 31, 36-38. La reducción de los estrógenos quinona nuevamente hacia hidroquinonas y catecol aporta una oportunidad para reciclaje redox que conduce a la producción de especies reactivas de oxígeno23, 31 y probablemente es responsable del daño oxidativo a lípidos y ADN que se asocia al tratamiento estrogénico25, 31, 33, 35.

Las vías de dotoxificación Fase II –que incluyen sulfuración, metilación y reacción con glutatión– son activas en el tejido mamario para protección contra el daño ocasionado por metabolitos reactivos de químicos tanto endógenos como exógenos. La figura 2 muestra los sitios en los que puede ocurrir la metilación de catecol estrógenos catalizada por la catecol ø metil transferasa y la reacción con glutatión de semiquinona y quinona con el glutatión. Además de evitar el metabolismo de los catecol estrógenos hacia quinonas, el 2-metoxi catecol puede ser un metabolito protector41-46. De interés, la 4- hidroxiequilenina, un metabolito catecol reactivo de la equilenina, un estrógeno equino presente en preparados de terapia hormonal de suplencia, puede inhibir enzimas de detoxificación tales como la glutatión S-transferasa P1-1 y la catecol ø metil transferasa47, 48. Aún más, se encontró que una catecol ø – metiltransferasa recombinante con poca actividad era más sensible que la enzima nativa a la inhibición por 4-hidroxiequilenina49.

Esto sugiere que metabolitos reactivos de los estrógenos equinos contribuyen al cáncer de seno a través de la inhibición de enzimas protectoras de fase II y aumenta la posibilidad de que aquellas mujeres que son homocigotas para la variante polimórfica de la catecol – ø – metiltransferasa con baja actividad puedan tener mayor riesgo aun cuando utilizan preparados de terapia hormonal de suplencia que contengan estrógenos equinos.

La tabla 1 presenta un resumen seleccionado de los efectos biológicos sobre las células cultivadas y estudios experimentales en animales del tratamiento con estradiol y sus metabolitos. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que metabolitos oxidativos de los estrógenos tienen potencia; genotóxico, mutagénico, transformante y carcinogénico y por ende podrían iniciar o favorecer la progresión de procesos carcinogénicos en humanos. Pero hasta la fecha, no hay estudios que hayan demostrado de manera definitiva que metabolitos estrogénicos puedan contribuir al desarrollo de cáncer mamario en humanos, aunque hay dos líneas de evidencia que soportan esta posibilidad. Primero, la hipótesis de que metabolitos estrogénicos potencialmente genotóxicos contribuyen al cáncer de seno humano depende de su formación y presencia en el tejido. En mujeres posmenopáusicas los niveles de estrógenos en el tejido mamario son 10 a 50 veces superiores que los encontrados en la sangre58, y la concentración de estradiol fue mayor en los tejidos malignos que en los no malignos, hallazgo que refleja probablemente actividad de la aromatasa en el tejido mamario32. Aún más, niveles de metabolitos y conjugados estrogénicos oscilando en un rango entre 3 y 13 pmol por gramo fueron encontrados en el tejido mamario humano59, demostrando que las vías oxidativas mostradas en la figura 3 son activas en el tejido mamario humano. A pesar de ello, se requieren estudios más grandes que corroboren estos hallazgos. Será necesario encontrar aductores de estrógenoquinona adenina y guanina y daño oxidativo del DNA en tejido mamario humano para tener la evidencia definitiva de genotoxicidad por estrógenos que pueda contribuir a la iniciación o la progresión del cáncer de seno.

La segunda línea de evidencia que soporta el papel de los metabolitos estrogénicos en el cáncer de seno en humanos viene de estudios de asociación de riesgo de cáncer de seno y polimorfismo en genes que codifican enzimas comprometidas en la síntesis y el metabolismo. Los productos de estos genes hacen parte de la síntesis de estrógenos (p. ej., citocromo P-450 17 y citocromo P-450 19; el último es llamado también aromatasa), aspectos de la fase I del metabolismo que pueden llevar a incremento en los metabolitos (p. ej., citocromo P-450 1A1 y citocromo P-450 1B1) y acciones del metabolismo fase II que pueden llevar a una reducción en la conjugación protectora (p. ej., glutatión S-transferasa M1 y catecol ø metiltransferasa)46, 61. En general los resultados de estos estudios han sido inconsistentes. Tales resultados mezclados probablemente reflejan el pequeño número de estudios y la baja penetrancia de las mutaciones en los genes en estas vías multigénicas. Un ejemplo típico está representado por los estudios sobre la catecol ø metiltransferasa. Después del informe inicial de la asociación de homocigocidad para un alelo que codifica una forma de la enzima de baja actividad con un mayor riesgo de cáncer de seno (OR para mujeres posmenopáusicas, 2.2; intervalo de confianza de 95%, 0.9 a 5.2; OR para mujeres posmenopáusicas con índice de masa corporal = 24.5, 3.6; intervalo de confianza de 95%, 1.1 a 12)62, por lo menos 10 estudios subsecuentes exploraron este aspecto. Cerca de la mitad de estos estudios detectaron una asociación, algunos en mujeres premenopáusicas y otros en mujeres posmenopáusicas. Un estudio reciente observó los efectos combinados de varios factores resproductivos y variantes alélicas para la catecol ø metiltransferasa y las glutatión S-transferasas M1 y T1 con incremento en el riesgo de cáncer de seno63. Sin embargo, dado que el número de sujetos de casos y controles en los grupos combinados fue bajo, este hallazgo requiere confirmación independiente. Ritchie y cols.61 exploraron la asociación de combinaciones de polimorfismo de 10 nucleótidos únicos en la catecol ø metil transferas, citocromos P-450 1A1 y 1B1 y glutatión S-transfefrasas M1 y T1 con el riesgo de cáncer de seno y observaron que la interacción entre la variante de baja actividad de la catecol ø metiltransferasa, dos variantes del citocromo P- 450 1B1 y una variante del citocromo P-450 1A1 estaba asociada de manera significativa con aumento del riesgo de cáncer de seno, aunque estos hallazgos también requieren confirmación independiente. Esfuerzos futuros para determinar si los polimorfismos que alteran la expresión o la actividad de genes que codifican enzimas del metabolismo de los estrógenos influyen sobre la susceptibilidad al cáncer de seno requerirán la evaluación de su asociación con niveles de metabolitos estrogénicos en el tejido mamario o secreciones, tanto en casos como en controles.

Señalización del receptor de Estrógenos

La figura 3 resume las múltiples vías de señalización- transcripción del receptor de estrógenos, haciendo énfasis en efectos asociados con aumento en la proliferación e inhibición de la apoptosis.

El mecanismo clásico de la acción directa de los estrógenos sobre el DNA nuclear incluye la unión de la hormona a receptores nucleares, que luego se unen como dímeros a elementos de respuesta a estrógenos en las regiones reguladoras de genes que responden a estrógenos y se asocian con factores de transcripción basales, coactivadores y correpresores que alteran la expresión genética. Desde el descubrimiento inicial y caracterización del receptor de estrógenos a (ERa) en los años sesenta, la investigación sobre los mecanismos de señalización del receptor de estrógenos ha mostrado complejidad, tal como se representa por el descubrimiento del receptor de estrógenos b (ERb) y por vías de señalización mediadas por receptores de estrógenos asociadas con las mitocondrias y la membrana plasmática69, 71-74.

Los ERα y ERβ tienen 96% de identidad en sus aminoácidos en los dominios de unión a DNA, mientras que la homología es tan solo de 53% en los dominios de unión; esto último es responsable de las diferencias de respuesta de los dos receptores a varios ligandos. Por ejemplo se ha reportado que el tamoxifeno es tanto agonista como antagonista para el ERα pero solo antagonista para el ERβ. También el ERβ tiene mayor afinidad por varios fitoestrógenos (como la genisteína) que el ERα75. Los receptores también difieren en sus dominios de activación, hecho que sugiere que pueden reclutar diferentes proteínas para sus complejos de transcripción, de manera tal que pueden alterar la especificidad de sus efectos de transcripción genómica. Además, los receptores estrogénicos interactúan con proteínas coactivadoras para estimular la actividad de otros factores de transcripción, como la AP-1. Finalmente, varios receptores de factores de crecimientto tirosina quinasa pueden activar el receptor de estrógenos a través de fosforilación, en ausencia de un ligando.

La presencia de fracciones subcelulares no nucleares con alta afinidad de unión por los estrógenos, incluyendo la membrana plasmática y la mitocondria, implica que el receptor de estrógenos podría estar localizado en estos sitios49, 54. Efectivamente, estudios recientes han demostrado la presencia de ERα, ERβ o ambos en la mitocondria de diversas células y tejidos66, 77-81. El genoma mitocondrial contiene secuencias que potencialmente pueden ser de respuesta a estrógenos67, 68, y los estrógenos han aumentado los niveles de transcripción de genes que codifican DNA mitocondrial. Los mecanismos por los cuales se importa el receptor de estrógenos mitocondrial son desconocidos, aunque el ERβ contiene un dominio putativo de un péptido blanco mitocondrial66. Se requieren estudios que permitan dilucidar el mecanismo de importación de estrógenos, para determinar cómo funciona para incrementar la transcripción de DNA mitocondrial, así como el papel del proceso en respuesta a los estrógenos.

Similar a los factores de crecimiento peptídicos, el estrógeno también lleva a la activación de diversas protein quinasas, tales como protein quinasas activas por mitógenos e incrementan los niveles de segundos mensajeros como el AMPc, en cuestión de minutos. Estos efectos no-genómicos, no-transcripcionales incluyen una forma unida a la membrana del ERα, el ERβ o ambos64, 69-72 y facilitan la comunicación entre el proceso de señalización de receptores de estrógenos en la membrana y otras vías de traducción de señales, como las vías de los receptores de factor de crecimiento epidérmico y de factor de crecimiento similar a la isnulina 1 (figura 3)64, 65, 82. La intercomunicación entre las vías, genómica y de segundos mensajeros, posiblemente juega papel importante en el control que ejercen los estrógenos sobre la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis y pueden tener implicaciones terapéuticas64, 69-72. Metabolitos de catecol estrógenos pueden también participar en la regulación de vías de expresión de genes, señalización o ambos a través del receptor de estrógenos. Los 4-hidroxicatecol y 2-hidroxicatecol estrógenos tienen alta afinidad de unión por el receptor de estrógenos humanos (150 y 100% respectivamente, comparados con estradiol)84 e inducen expresión de genes dependiente del receptor de estrógenos85- 87. Aún más, una proteína citosólica de unión de alta afinidad y saturable para el 4-hidroxiestradiol puede ser un receptor novedoso que media los efectos de catecolestrógenos independientes de ERα y ERβ88. La determinación de los efectos de los metabolitos catecol en la proliferación del tejido mamario humano y apoptosis merece investigación adicional. En conjunto estas nuevas luces sobre las múltiples vías de señalización, genómicas y no genómicas, de los estrógenos han expandido de manera importante nuestro entendimiento sobre la intercomunicación de las diferentes vías de traducción de señales. Sin embargo, se hace necesaria una investigación exhaustiva de todas las vías posibles de interacción mediadas por receptores de estrógenos y factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento similar a la insulina 1, que funciona en el tejido mamario normal, así como en las células tumorales. Esto podría facilitar la meta de lograr entender el control que los estrógenos y sus metabolitos hacen sobre la apoptosis y posiblemente revelarán nuevos blancos para la intervención terapéutica.

Implicaciones clínicas a evidencia clínica también sugiere un papel para los estrógenos en la carcinogénesis del seno. La habilidad que tiene la suspensión de estrógenos para suprimir el crecimiento del cáncer de seno fue demostrada en 1896 por Beatson, quien realizó ooforectomía como método paliativo en mujeres jóvenes con cáncer de seno avanzado89. El hallazgo posterior que parece ser paradójico, que dosis farmacológicas de estrógenos también parecen inhibir el crecimiento del cáncer de seno, se ha explicado por la observación reciente de que los estrógenos pueden también activar vías de apoptosis, especialmente luego de un período de deprivación estrogénica90.

La evidencia más fuerte sobre el papel de los estrógenos en el cáncer de seno ha surgido de la experiencia con el modulador selectivo del receptor de estrógenos, tamoxifeno, para el tratamiento y la prevención de esta neoplasia. Tanto los estudios individuales como los metanálisis de ensayos clínicos han mostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia en mujeres de cualquier edad con tumores invasivos o in situ que expresan ERα, receptor de progesterona o ambos91. Estos estudios también han mostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de aparición de un nuevo tumor en el seno contralateral, una observación que fue la base de estudios aleatorizados de quimioprevención comparando tamoxifeno o raloxifeno con placebo91, 92. Un metanálisis de estos estudios sugiere que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de seno en 38% en mujeres sanas con alto riesgo de desarrollar cáncer de seno93. La reducción del riesgo parece estar limitada a tumores positivos para ERα, consistente con la hipótesis de que los efectos primarios del tamoxifeno son mediados por vías dependientes del receptor de estrógenos.

Resultados de ensayos clínicos recientes con inhibidores de la aromatasa, agentes que suprimen la síntesis de estrógenos a través de aromatización periférica, en mujeres posmenopáusicas con tumores de seno ERα o receptor de progesterona positivos refuerzan la importancia de los estrógenos en el crecimiento del cáncer de seno. Varios estudios aleatorizados grandes han comparado los inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno receptor positivo temprano o avanzado. Aquellas mujeres tratadas con inhibidores de la aromatasa tuvieron mejores resultados y una menor incidencia de cáncer contralateral que aquellas que recibieron tamoxifeno94-96. Los inhibidores de la aromatasa actualmente son motivo de estudio como quimioprevención en mujeres sanas posmenopáusicas con alto riesgo de desarrollar cáncer de seno.

Estas formas de aproximación han tenido como blanco la vía clásica de acción a través del receptor de estrógenos, bien sea reduciendo la cantidad de ligando o de receptor o interfiriendo con las interacciones ligando – receptor. Sin embargo, la importancia de las vías no clásicas descrita arriba cada vez es más evidente. Los modelos preclínicos sugieren que la resistencia de algunos tumores de seno con receptores positivos a agentes como el tamoxifeno puede ser eliminada por el uso de inhibidores de la tirosina quinasa97, y estudios clínicos se adelantan para probar el papel de la terapia combinada con foco en las vías clásica y no clásica de señalización.

Es probable que al mejorar el entendimiento de la biología molecular del cáncer de seno se avance de manera rápida en este campo. Estudios de expresión y perfil sugieren que los tumores de seno pueden ser subclasificados de acuerdo a criterios moleculares. Por ejemplo, un subtipo definido molecularmente, llamado luminal A, demuestra un perfil de expresión de genes derivado del receptor de estrógenos, mientras que un segundo subtipo, llamado basal, carece de expresión de receptores de estrógenos; estos hallazgos implican que factores relacionados con los estrógenos hacen parte integral del desarrollo y tratamiento del subtipo luminal A, pero juegan un papel menos emergente en el subtipo basal98. También es posible discernir diferencias moleculares sutiles en los efectos de los moduladores selectivos del receptor de estrógenos. Resultados del perfil de expresión de la línea de cáncer de seno (MCF-7) que fuera tratada con diversos moduladores sugiere que el tamoxifeno y el raloxifeno tienen efectos similares, mientras que la acción del fulvestrant (un regulador hacia abajo del receptor de estrógenos) es diferente99.

Por lo tanto, un mejor entendimiento de las vías de señalización de los estrógenos puede incrementar el conocimiento sobre el desarrollo del cáncer de seno y facilitará intervenciones más precisas en pacientes seleccionados de manera apropiada.

Conclusiones

Los estudios relacionados con cáncer de seno han encontrado de manera consistente un aumento en el riesgo asociado con niveles elevados de estrógenos endógenos, indicadores clínicos de niveles persistentemente elevados de estrógenos y exposición a estrógenos exógenos asociados a progestágenos a través del uso de terapia hormonal de suplencia y de anticonceptivos orales. En animales de experimentación el tratamiento con estrógenos conduce al desarrollo de tumores mamarios. En conjunto, estas observaciones apoyan la hipótesis de que el estrógeno es un carcinógeno para la glándula mamaria.

Los mecanismos a través de los cuales los estrógenos contribuyen a cada fase del proceso carcinogénico (iniciación, promoción y progresión) son complejos. La evidencia sugiere que la participación de metabolitos genotóxicos de los estrógenos así como de señalización genómica mediada por receptores y no genómica afecta la proliferación celular y la apoptosis en el tejido mamario. El punto hasta el cual estas dos vías contribuyen a la carcinogénesis mediada por estrógenos y las formas en que polimorfismos genéticos y factores ambientales pueden modificar los efectos de estas vías requiere investigación posterior. Aún así, el conocimiento del papel central del estrógeno en el cáncer de seno ya ha conducido al desarrollo de nuevas medidas preventivas y terapéuticasque bloquean la función del receptor o disminuyen de manera dramática los niveles de estrógenos endógenos a través de la inhibición de su síntesis. El desarrollo de otras estrategias con base en la inhibición del metabolismo de estrógenos, la inactivación de quinonas reactivas y la inhibición específica de vías de segundos mensajeros activados por receptores de estrógenos de membrana probablemente llevarán a tener nuevas alternativas efectivas de intervención.

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