Balance Redox (Oxidantes/Antioxidantes) en Pacientes Críticamente Enfermos

Erick Valencia*, Ángela Marín**

* Médico de la Universidad Pontificia Bolivariana. Anestesiólogo. Universidad de Antioquia. Intensivista General y de Trasplantes. Fundación Santa Fe de Bogotá y Freeman Hospital, Newcastle, England. Metabolic Research. School of Biological and Molecular Sciences, Oxford Brookes University. Oxford, UK. Correspondencia: erickvalencia@hotmail.com
** Nutricionista de la Universidad Metropolitana. Especialista en Soporte Nutricional de pacientes críticos y de trasplantes. Freeman Hospital, Newcastle, England. MPhil Student. School of Biological and Molecular Sciences, Oxford Brookes University. Oxford, UK.

Resumen

El concepto de oxidación en pacientes críticamente enfermos viene cambiando desde finales del siglo pasado. Anteriormente se pensó que el problema de oxidación y antioxidación dependía solamente de la peroxidación lipídica y niveles de vitaminas. Actualmente se sabe que muchas otras sustancias oxidantes derivadas de la patología aguda (Peroxinitrito) y la oxidación de proteínas, participan en la fisiopatología de la disfunción orgánica múltiple de los pacientes en estado crítico. Así como el sistema de oxidación ha cambiado, también lo han hecho los antioxidantes biológicos con mayor participación en las defensas del organismo. Por lo tanto, el conocimiento del balance entre oxidantes y antioxidantes en pacientes en estado crítico (sepsis, Síndrome de dificultad respiratoria del adulto, isquemia/ reperfusion y cirugía cardíaca) mostrará una opción de manejo en un futuro cercano.

Palabras claves: redox, oxidantes, antioxidantes, radicales libres, óxido nítrico, glutation, sepsis, isquemia/reperfusión.

Summary

The concept of oxidation has been changed since the end of last century. Before that, oxidation depending on lipid peroxidation and low levels of vitamins was on the top. Actually, have been known that new molecules derived from stress itself (Peroxinitrite) and protein oxidation is an important component on multiple organic failure. Not only kind of oxidants but also antioxidants have changed through the years, and how antioxidants affect mechanisms of defence. Therefore, to know oxidant/antioxidant balance in critically ill patients (sepsis, ARDS, ischaemia/reperfusion and pos-cardiopulmonary bypass) will provide new options of treatment in the years to come.

Key Words: redox, oxidants, antioxidants, free radicals, nitric oxide, glutathione, sepsis, ischaemia/reperfusion.

Introducción

La evolución del entendimiento de la fisiopatología y el manejo de las enfermedades agudas a través de los últimos años estableció que la producción de radicales libres era la base de muchas lesiones celulares y el desencadenamiento de disfunción orgánica múltiple a corto, mediano o largo plazo. A principios de los años 80 todo fue enfocado para intentar explicar los mecanismos a través de peroxidación lipídica y destrucción de las membranas celulares como la base del problema.

El desconocimiento de la “Fisiología Molecular” (función de los organelos intracelulares y los mecanismos de transducción de señales) a finales del siglo pasado no permitió avanzar el entendimiento de por qué los Radicales Libres (RL) podrían ser deletéreos. La medicina del nuevo siglo ya no sólo debe ver la fisiopatología de los pacientes desde el punto de vista clínico; todo médico que maneja pacientes actualmente debe entender que las manifestaciones clínicas de las enfermedades son el reflejo de las alteraciones intracelulares.

En ese orden de ideas, el poder conocer los mecanismos de lesión intracelular desencadenados por los RL está ayudando a explicar la aparición de lesión de organelos (mitocondrias, núcleos, DNA, etc.) y de esta manera poder demostrar la forma de aparición de complicaciones y disfunción de órganos en los pacientes bajo estrés. Lo anterior, justifica la utilización de terapias antioxidantes en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).

1. Radicales Libres, Bioquímica E Interacciones

• Integración con Óxido Nítrico: un RL puede ser definido como una molécula con uno o más electrones no apareados. Partiendo de ese concepto los principales RL producidos en organismos vivos son mostrados en la Tabla 1.

Tabla 1. Radicales Libres (RL) y Especies Reactivas de Nitrógeno (ERN).

La fisiopatología de la lesión de RL en el pasado se basó en la lesión desencadenada por los iones superóxido, hidroxilo y peróxido de hidrógeno; sin embargo, hoy se conoce que no sólo los RL pueden ser deletéreos oxidando moléculas sino que las Especies Reactivas de Nitrógeno (ERN), las cuales son formadas de la interacción de óxido nítrico (ON) con RL(1) pueden en mayor o menor grado interactuar con una gran cantidad de moléculas en la célula (lípidos, proteínas, enzimas, etc.).

• Peroxidación Lipídica (PL): el RL en la mayoría de los sistemas biológicos oxidados es el radical superóxido (O2 •-), el cual se encuentra en equilibrio con el radical hidroperoxil (HO2 •) La mayor fuente de esos radicales libres es el modesto escape de electrones del retículo endoplásmico y de la fosforilación oxidativa en la membrana mitocondrial. Aunque el O2 •- es relativamente poco reactivo en comparación con muchos otros radicales, los sistemas biológicos pueden convertir esta molécula en una especie más reactiva, como el radical peroxil (ROO•), alcoxil (RO•) y radical hidroxilo (HO•).

Este último puede originarse como resultado de la reacción de Fenton, en la cual un metal en estado oxidado (Fe+3, Cu+2, etc.) interactúa con el O2 •-.

El Hierro y el Cobre son metales iónicos con importancia biológica por su capacidad de interactuar, en su forma reducida, con moléculas orgánicas como lípidos formando hidroperóxidos y RL que producen reacciones en cadena (peroxidación lipídica-PL) (figura 1).(2-5)

• Oxidación proteica: muy probablemente, la razón por la que la peroxidación lipídica no explica completamente todas las alteraciones fisiopatológicas de las enfermedades agudas es el desconocimiento de la capacidad de oxidación de proteínas por los RL y las ERN. Las células presentes en los diferentes órganos del cuerpo, están compuestas por estructuras proteicas específicas para cada función.

Cada proteína está constituida por un número determinado de aminoácidos, los cuales son unidos durante la síntesis proteica en el citoplasma de cada célula. Ya ha sido establecido que aminoácidos como la Tirosina, Fenilalanina, Triptófano, Histidina, Glutamato, Leucina, Valina, Lisina, Prolina, Arginina, Isoleucina, Glicina, Metionina y Cisteína pueden ser oxidados.(2) El avance más reciente ha sido el demostrar que en presencia de oxígeno, existe reacción en la cadena de proteínas con el subsecuente consumo de oxígeno y la formación de una cadena de 7 o más moléculas.

Mientras que en la oxidación lipídica el radical principal es el peroxil, en la oxidación de las proteínas el principal es el radical alcoxil (alcoxidación proteica AP). Así como la PL deteriora la estructura lipídica de las membranas, la AP deteriora la estructura tridimensional de las proteínas (desnaturalización de proteínas) alterando sus cambios conformacionales y por ende su función.

Algunas de las oxidaciones de proteínas anteriormente descritas pueden ser parcialmente reversibles y de esa forma crear reactivación de la función proteica. Uno de los principales mecanismos de defensa antioxidante en contra de la AP es la conversión de puentes SH-SH (disulfuro) en grupos -SH sulfidrilo, permitiéndole a la proteína recuperar su estructura funcional.

Los “thioles (moléculas con radical -SH)”: biológicos como la Cisteína y el Glutation (GSH) ayudados por la vitamina E (Vit. E), pueden mejorar la inactivación de las proteínas inducida por oxidación, bien sea por una reacción directa con los radicales o en forma indirecta formando uniones reversibles de thioles sobre las proteínas. Este último mecanismo es un mecanismo reversible y es un paso esencial en el proceso de formación de la estructura terciaria de las proteínas durante la síntesis proteica.(6-10) La oxidación de las proteínas no sólo altera la estructura terciaria de las proteínas sino que facilita la fragmentación, polimerización y alteración funcional de proteínas intracelulares y de la membrana plasmática.

Mecanismos de lesión por oxidación: las proteínas oxidadas son más vulnerables a la destrucción por parte de los peroxisomas celulares y proteinasas celulares (Ej: ubiquitin/ proteasomas); de esta forma se ha planteado la teoría de efecto de “señal” o “marcador” por las alteraciones en el estado -SH/S-S de las proteínas.(2) Además, la oxidación de proteínas y enzimas de la membrana mitocondrial durante estados de estrés (sepsis, trauma, isquemia-repercusión, etc.) permiten que haya una alteración en los mecanismos productores de energía y alteración de la permeabilidad mitocondrial, con la consecuente liberación de sustancias tóxicas para la célula (Ca++, factor inductor de apoptosis, citocromo C, etc.).(11)

Los RL son medidores necesarios para el control de crecimiento celular y para la síntesis de proteínas de shock calientes (HSP), las cuales van a servir como sistemas de defensa evitando la desnaturalización de proteínas durante los estados de estrés(12); lo que está por demostrarse es si la AP es un factor importante en estos mecanismos.

Lo que sí está claro, es que los RL están implicados en la activación de diferentes factores de transcripción durante los estados de estrés, como el Factor de Transcripción de Proteínas de Estrés (AP-1), el  Factor de Transcripción Nuclear tipo B (NF-kB) y de la activación de genes de estrés.(13)

Estos factores de transcripción son importantes en las células inmunológicas; algunas de sus unciones sobre el DNA son reguladas por los niveles de Selenio y GSH intracelular,(14-18) aunque aún no se ha determinado en cuáles células del organismo los factores de transcripción tienen mayor influencia en estados de estrés (Inmunológicas, endoteliales, etc.).

La mayoría de los mecanismos destructores de células dependen de lesiones de los canales iónicos encargados de mantener la homeostásis iónica entre el interior y el exterior de la célula. El daño de lípidos durante la PL y la lesión de bombas iónicas durante la AP alteran la permeabilidad de membrana en periodos tan tempranos como 1-2 horas durante los estados de muerte celular.( 19) Los cambios están relacionados principalmente con alteraciones de las bombas Na+/H+(20) y alteraciones de bombas Na+/Ca++(21) hasta el punto de implicar estas alteraciones de canales iónicos en los mecanismos productores de arritmias durante episodios de isquemiareperfusión.( 22)

Muchas interacciones intracelulares de los RL están siendo aclaradas y sólo una identificación detallada de los mecanismos predominantes para cada tipo de célula y en patologías específicas durante estados de estrés permitirán hacer los enfoques de manejo basados en lesiones fisiopatológicas.

Antioxidantes en la Célula

Antioxidante se puede definir como aquella molécula con capacidad de reducir las propiedades oxidantes de otra.

En este contexto, un antioxidante debe tener las siguientes propiedades: • Agentes que remueven los RL y otras especies reactivas en forma catalítica. Ej.: Superóxido dismutasa, Catalasa, Glutation peroxidasa, etc.

• Moléculas que disminuyen la disponibilidad de prooxidantes como iones de hierro, cobre o hemo. Ej.: transferrinas, haptoglobinas, metalotioninas.

• Moléculas que protegen otras biomoléculas del daño.

• Agentes de bajo peso molecular que barren RL y ERN, como GSH, Vit. E, Vit. C, ácido úrico, bilirrubina.

La composición de los mecanismos antioxidantes difiere de tejido a tejido, de célula a célula y posiblemente entre células de un mismo grupo en un tejido determinado.

Los líquidos extracelulares tienen diferentes mecanismos de protección del medio ambiente intracelular.(23)

• Clasificación.
Existen múltiples tipos y clasificaciones de antioxidantes, pero la clasificación basada en el sitio de mecanismo de acción permite hacer un enfoque terapéutico más adecuado. (Figura 2)

• Extracelular e hidrofílico
Vitamina C: el ácido ascórbico tiene varias acciones antioxidantes en vivo: el ser hidrosoluble le permite interactuar con el ión superóxido y con radicales hidroxilo(24) y puede interactuar con el tocoferol oxidado con el fin de generar tocoferol reducido.

La unión de las vitaminas E y C, es responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes del organismo.(25,26) Ellas trabajan como directos secuestradores de RL y actúan sinérgicamente evitando la oxidación entre ellos, regenerando su capacidad antioxidante. Este es un mecanismo que consume energía y consume NADPH a través de la utilización de GSH. La Vitamina C tendría también un efecto pro-oxidante debido a la capacidad para reducir el ión férrico a ferroso (Fe+3 Ù Fe+2).

• Intramembranoso
Vitamina E (Tocoferol): es el principal antioxidante liposoluble en las membranas celulares. Protege directamente contra PL interactuando con una gran variedad de RL, como el ión superóxido, peróxido de lípidos y radical superóxido para formar radicales de tocoferol relativamente inocuos.(27)

• Intracitoplasmáticos
Selenio (Se): es un componente esencial del sistema antioxidante intracelular como componente estructural del sitio activo de la enzimas Glutation peroxidasa (GPx). Este Selenio-enzima, desempeña su principal papel en mecanismos de defensa contra la peroxidación, especialmente PL y de esta forma el Se parece tener su participación en la regulación de los procesos inflamatorios y la disminución de lesión de órganos.(28,29)

Sistemas Enzimáticos: existe una gran cantidad de enzimas antioxidantes intracelulares que mantiene el estado redox en un relativo balance: Catalasa, GPx, CuZn- SOD, Fe-SOD o Mn-SOD con el inconveniente de que algunas de éstas sólo actúan en forma limitada en alguna reacción específica, dejando libre la posibilidad de producción de más antioxidantes.  Además, algunos de los compuestos derivados de sus reacciones son inhibidores enzimáticos de ellas mismas.(3,30,31)

• Intracitoplasmáticos, intranuclear e intramitocondrial.
Glutation (GSH). GSH es un tripéptido (L-gammaglutamil- cisteinil-glicina). En términos cuantitativos es uno de los más importantes antioxidantes en las células humanas. Se ha sugerido que el GSH tiene marcada importancia en los reguladores de la síntesis de proteínas, regenera Vitaminas C y E, evita la degradación de proteínas reduciendo la AP y participa en mecanismos de detoxificación hepática.

Este también podría proteger tejidos cardiacos, músculo esquelético, hígado, células endoteliales, glóbulos rojos y células inmunológicas de los RL producidos durante estados de estrés o después de sobrecargas de hierro en situaciones clínicas que requieran múltiples transfusiones.

El GSH sirve como sustrato para la enzima GPx, la cual remueve peróxido de hidrógeno. El GSH reducido es un barredor de RL en las membranas de las células rojas y otras células; su deficiencia en forma parcial puede incrementar la hemólisis y acortar la vida del glóbulo rojo en pacientes urémicos.(32)

• Precursores de antioxidantes
Glutamina: este aminoácido es sustrato para la formación de uno de los componentes del GSH: el glutamato. La glutamina es un aminoácido condicionalmente esencial bajo estados de estrés debido a su amplia gama de funciones en los pacientes críticamente enfermos.(33) Este aminoácido es la fuente energética preferida del ciclo de Krebs en aquellas células de rápida proliferación, como enterocitos, leucocitos, linfocitos, y células endoteliales.

Este es un importante precursor de los ácidos nucleicos y proteínas. También sirve como transportador de nitrógeno en la producción de amonio. En términos generales, hay suficiente evidencia de que la glutamina hace parte fundamental de la integridad de la mucosa intestinal después de estrés severo, en mantener la integridad de la función inmune, cicatrización de heridas y en la excreción renal de amonio.(34)

La Glutamina es un aminoácido que depende de la ingesta de la dieta en estados de estrés o en estados de baja ingesta crónica. Aunque el intestino puede captar glutamina de la dieta, ésta también es sintetizada y almacenada en el organismo, principalmente en el músculo, la cual puede ser liberada en los estados de estrés.(34) N- cetylcysteina (NAC): es un barredor directo de RL y ERN (incluyendo HOCL, ONOOH, RO2 • OH• y H2O2).

La NAC es utilizada tanto in vivo como in vitro (Ej.: es el tratamiento de elección para la intoxicación por paracetamol). Aunque la NAC es una droga interesante que ha mostrado efectos benéficos en estudios experimentales en las Unidades de Cuidados Intensivos, la eficacia y los estudios clínicos no han sido completamente alentadores. Esto puede ser derivado del desconocimiento de la farmacocinética, farmacodinamia y mecanismo de acción intracelular del medicamento en estados de disfunción orgánica.(35)

S-Adenosil-Metionine (SAM): entre los mecanismos enzimáticos encargados de la producción de GSH en el organismo en estado fisiológico existe la conversión de Metionina a Cisteína a través de la vía de trans- sulfuración en el hígado. Los pacientes bajo estados de estrés o hipoxia presentan deterioro en algunos mecanismos enzimáticos encargados de dicha conversión enzimática.( 36) Basados en lo anterior, en el oriente Europeo y Japón se promulga la utilización de compuestos intermediarios enzimáticos como el SAM y de esa forma incrementar la producción antioxidante del organismo a través del aumento en la síntesis de GSH.(37)

• Antioxidantes con sitio de acción desconocido
Existe un grupo de sustancias que tradicionalmente han sido herramientas de tratamiento antioxidante de las medicinas alternativas o de la medicina China. Algunas de éstas son el ajo, el Ginkgo biloba, el Ginseng, Coenzima Q y aunque el ácido fólico es muy conocido como herramienta nutricional existe sólo un estudio utilizándolo en altas dosis como antioxidante en pacientes en estados críticos.(38) Todas estas sustancias aunque en teoría se dice que son antioxidantes, todavía no hay pruebas para la utilización rutinaria en la clínica.

En conclusión, aunque existan muchos antioxidantes en el medio biológico, aún existen muy pocos con participación activa en el entendimiento del balance del estado redox de los pacientes críticamente enfermos. Además, la condición aguda desencadena la producción de muchas sustancias como altos niveles de ON, que de una u otra forma comparten acciones oxidativas al producir derivados como el ONOO y acciones antioxidantes en contra de la Peroxidación Lipídica.(5)

Balance Oxidación/Anti oxidación

• Oxidación. La evaluación del estado oxidativo de los pacientes críticamente enfermos está aún por determinarse.

Existen en el medio varias pruebas de laboratorio, midiendo sustancias en forma directa o indirecta, como marcadores de lesión oxidativa: proteínas oxidadas, lípidos oxidados, conjugados “dianas” de peroxidación lipídica (CDPL), hidroperóxido de lípidos (HP), malondialdehido (MDA), Radical libre ascorbil, Ácido tiobarbitúrico (TBA), hidroxinonenal, isoprostanes y DNA oxidado.(39) Sin embargo, aunque algunos se han correlacionado con el grado de la enfermedad crítica,(40) a la fecha, faltan estudios que ayuden a aclarar cuál es más sensible y específico como marcador de lesión oxidativa en las UCIs.

En Isquemia/Reperfusión (I/R): después de la isquemia, el superóxido es producido durante la fase de reperfusión, interactúa rápidamente con el ON- y produce ONOO-. Esto ha sido demostrado en tejido cardiaco,(41-43) en el hígado,(44) en el riñón,(45) intestino,(46) cerebro(47-49) y pulmón.(50,51) Existe evidencia de la producción de ONOO- y otras especias reactivas de oxígeno asociados con lesión neuronal durante I/R en el sistema nervioso central (SNC) (“Stroke”). Indirectamente se ha demostrado que la activación de receptores N- etil-D-Aspartato (NMDA) en el SNC incrementa los niveles de OH•-, presumiblemente debido a la generación de ONOO-.(52)

La célula endotelial parece ser el mayor regulador del tráfico de neutrófilos, participando en la atracción, rodaje y adhesión al tejido endotelial. Durante las fases tempranas de reperfusión (hipovolemia o reperfusión de trasplantes), hay una liberación masiva de Selectina P hacia la superficie de la célula, un mecanismo que es desencadenado por estímulos como H2O2, histamina o complemento sérico, permitiendo que los leucocitos rueden en el endotelio.(53) En estados de hipoxia (shock hipovolémico severo), la célula endotelial expresa Moléculas de Adhesión Intercelular (ICAM) como estímulo a las citocinas producidas por ella misma.

Según lo anterior, se ha planteado que la lesión oxidativa y los cambios del ON en la I/R y shock requiere la presencia de RL y la lesión directa sobre la célula endotelial.(54) Recientemente, dos grupos italianos demostraron incremento del MDA después de la reperfusión del infarto agudo del miocardio (IAM) y un incremento de HL, CDPL después de la reperfusión creada por la angioplastia coronaria(55,56) y un grupo de Turquía encontró aumento de HL con disminución de Vit C y E después de I/R creada por la trombolisis en el IAM.(57)

En shock e inflamación (sepsis): el shock en estados de inflamación se caracteriza por hipo-respuesta vascular, disfunción miocárdica y alteración en el consumo de oxígeno intracelular.

Muchas de estas lesiones son particularmente atribuidas al ON•, pero también compartidas por el ONOO-. En el shock circulatorio, las citocinas representan una respuesta celular pleiotrópica, inclusive la estimulación de RL tales como el O2•-. La mayoría del ON• producido por los macrófagos es convertido a ONOO-.(58) Además, hay evidencia de la producción de especies reactivas de oxígeno como O2•-, H2O2 y OH• en los sitios locales de inflamación que ayudan a la destrucción de tejidos.(59,60) Durante ileítis(61) e inflamación intestinal inducida por endotoxinas(62) existe incremento en la producción de ONOO-.

En el shock séptico existe incremento de especies reactivas del hierro,(63-65) hay tres veces más incremento en los peróxidos,(66) incremento de los niveles de especies reactivas con el ácido TBA, incremento en los niveles de MDA, 4-hidroxi-2-nonenal y anormalidades del glóbulo rojo,(67) aumento de protein- carbonyl, como marcador de AP(68) e incremento de 8-iso-PGF2alfa.(69) En sepsis neonatal se han reportado incrementos en MDA y de algunas enzimas como la GPx, SOD y Xantina oxidasa; muy posiblemente como mecanismos de defensa.(70)

Finalmente, un grupo Japonés encontró una correlación inversa entre la disminución de la contracción diafragmática y los niveles altos de MDA en ratas con peritonitis séptica, un efecto aparentemente bloqueado por la SOD y la Catalasa.(71)

En el Síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA): estos pacientes revelan aumento de especies reactivas de hierro en el lavado bronco-alveolar (BAL)(72) y esto ha sido asociado con mayor permeabilidad capilar.

Hay un incremento demostrado en los niveles de Xantina Oxidasa y por ende de la producción de RL derivados de ésta y más recientemente se ha reportado el incremento en niveles de xantina e hipoxantina.(73,74) El factor aparentemente principal del SDRA es la lesión pulmonar desencadenada por la presencia de neutrófilos en el BAL y la destrucción de células del endotelio pulmonar y células epiteliales.(75)

Ya se ha establecido que los pacientes con SDRA presentan niveles altos plasmáticos de MDA.(76) Cirugía cardiaca (BCP, por su sigla en inglés): cuando la sangre circula por vías plásticas extracorpóreas, se desencadena una inflamación por rozamiento y la activación de muchas vías enzimáticas.

Como resultado de lo anterior hay lisis de células rojas y la activación de neutrófilos con la consecuente producción de O2•-, H2O2. La hemoglobina libre reacciona con los RL y forma especies reactivas del hierro.(77,78) Una de las principales consecuencias del BCP es la sobrecarga de hierro a las transfusiones sanguíneas y la disminución de los mecanismos protectores como la transferrina.(78) Luego de la sobrecarga de hierro se presenta incremento de los niveles de 4-hidroxi-2-nonenal.(79)

Además, los pacientes que reciben cardioplejia con sangre tibia presentan mayor cantidad de hipoxantina circulante y mayor potencial oxidante.(80)

Diferentes grupos europeos han demostrado incrementos en radical ascorbil,(81) H2O2, MDA, CDPL y cromolípidos fluorescentes.(82-85) Cuando los pacientes de CPB se infectan, se les incrementan los radicales hidroperóxido de los lípidos.(86)

• Antioxidación. La evaluación del estado antioxidante de los pacientes críticamente enfermos está aún por determinarse. Existen en el medio varias pruebas de laboratorio, midiendo sustancias en forma directa o indirecta, como marcadores de capacidad antioxidante: Capacidad antioxidante total, enzimas antioxidantes (Glutation Peroxidasa, Superóxido Dismutasa, Catalasa), GSH plasmático y intracelular, niveles de vitamina E, vitamina C, Beta-carotenos, ubiquinol, producción de óxido nítrico, Tioredoxina, Glutaredoxina, etc.(39)

Sin embargo, aunque algunos se han correlacionado con el grado de disminución de la enfermedad crítica,(67,87) hasta la fecha faltan estudios que ayuden a aclarar cuál es más sensible y específico como marcador de ecanismo de defensa en las UCIs.

En organismos saludables, hay un balance entre la formación de oxidantes químicos y la efectiva remoción de estos por moléculas antioxidantes.

La capacidad de controlar el estado redox ofrece dos ventajas: 1) la capacidad de remover compuestos tóxicos antes de que ellos dañen moléculas biológicas y 2) la capacidad para manipular cambios de moléculas que puedan funcionar como señales, marcadores o mensajeros intracelulares.(88,89)

Inflamación y Sepsis: realmente son pocos los estudios que intentan analizar los mecanismos antioxidantes en estados de inflamación y sepsis. Sin embargo, la mayoría indican que existe un desbalance en el estado de óxido/reducción, a favor del incremento de oxidantes.(90,91) Los pacientes sépticos presentan disminución en los niveles de GSH en sangre total hasta un 60%,(92) niveles bajos de vitamina C,(65) vitamina E,(69,93,80) requieren suplemento de Se con el fin de disminuir la lesión de órganos;(29,80) disminución de los niveles de GSH y ON en células hepáticas en ratas sépticas,(94) reducción de niveles de GSH en músculo(95) y en hígado.(96)

Los pacientes con pancreatitis aguda presentan bajos niveles de vitamina A y E, con una correlación inversa entre los niveles de vitaminas y proteína C reactiva (PCR).(97) Contrario a lo anterior, pacientes con Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) tuvieron niveles más altos de capacidad antioxidante total(98) y pacientes con shock séptico tuvieron esta última más alta que los pacientes sépticos sin shock y que los controles.(99)

Síndrome de dificultad renal del adulto (SDRA): en este grupo de pacientes se satura el sistema antioxidante del hierro: la transferrina, ferroxidasa y disminución de grupos thiol,(100) disminución en la acción de las enzimas GPx, SOD y Catalasa, con la disminución adicional de vitaminas A, C y E.(76) Los niveles normales de thioles plasmáticos en controles son > de 500 µM y en pacientes con SDRA se encuentra < de 300 uM.(75,101)

El descenso de los thioles proteicos puede ser debido a la oxidación por HP, ONOO-, sales de hierro, radicales peroxil e hidroxil. Estos mismos radicales pueden oxidar los thioles no proteicos más importantes en las defensas celulares (GSH)(102) y aunque se ha intentado incrementar éste con la utilización clínica de NAC o L-2- oxothiazolidine-4-carboxylato (OTZ), estos fármacos logran incrementar los niveles de GSH plasmático y en neutrófilos, incrementan el gasto cardiaco, disminuyen el tiempo de ventilación mecánica pero no modifican la mortalidad.(103- 105) Los niveles de vitamina C han sido reportados tan bajos como 1-5 µM (controles: 49 + 1 µM),(106) vitamina E entre 7,23 + 2,02 µM (controles: 12,52 + 1,52).(107)

Contrario a otros estudios, los pacientes con SDRA por sepsis presentan mayor concentración de Catalasa y Mn-SOD, muy probablemente como sistema de defensa.(108,109) Cirugía cardiaca (BCP): estudios epidemiológicos sugieren que las enfermedades cardiovasculares son afectadas según el comportamiento dietético y los antioxidantes de ésta. Muchos pacientes que ingresan a BCP vienen con alteraciones del balance redox, pero sólo serán analizados aquellos cambios que suceden en el estado agudo. La hemodilución del procedimiento anestésico desencadena la disminución de los sistemas antioxidantes del hierro, con disminuciones en la concentración de transferrina hasta el 82% y saturaciones sólo del 50%.(110)

Se han reportado disminuciones en la capacidad antioxidante total(86) y actividad de la SOD.(84) Sin embargo, contrario a la creencia de muchos, hay estudios que muestran incremento en los niveles de vitamina E y C,(85) así como modificaciones en proteínas antioxidantes como el incremento en los niveles de Tioredoxina, pero sin modificaciones en la concentración plasmática de la Glutaredoxina.(111) Recientemente, un grupo de Londres encontró que los pacientes que desencadenaron SDRA después de BCP tuvieron mayores niveles plasmáticos de GSH, atribuyendo la complicación a las altas concentraciones de los grupos thioles (GSH).(101)

Sin embargo, no se tuvieron en cuenta las transfusiones sanguíneas comunes en ese tipo de cirugía como factor desencadenante de mayor cantidad de RL ni el recambio del GSH en estados de estrés, el cual aparentemente incrementa al inicio de la patología pero comienza a disminuir en el transcurso del tiempo si éste no es suplido.(112) Isquemia / Reperfusión (I/R): la mayoría de los estudios del estado antioxidante en estados de I/R ha sido en patologías del sistema nervioso central, infarto agudo del miocardio y recientemente en shock hipovolémico.

En el primer grupo de pacientes, Bacon et al(113) de Cambridge, UK, encontraron en un grupo de pacientes sometidos a endarterectomía carotidea, disminución en la capacidad antioxidante total en muestras de sangre venosa yugular, aunque no hallaron incremento de RL. Recientemente, Polidori et al(114) encontraron bajos niveles de vitamina C en pacientes con hemorragia intracraneana y trauma de cráneo.

Del segundo grupo de patologías, en un estudio experimental en ratas, se demostró aumento de la expresión de CuZn-SOD en células de circulación coronaria bajo I/R inducida.(115) Un grupo de China, donde la utilización del Ginkgo Biloba (GB) es más frecuente que en el mundo occidental, demostró en un estudio en conejos sometidos a I/R coronaria, que el GB inyectado vía intracoronaria redujo la peroxidación lipídica y mantuvo los niveles de CuZn-SOD, con la demostración histológica de la disminución de la vacuolización mitocondrial característica de los estados oxidativos.(116)

En el tercer grupo de patologías, los estudios en trauma están siendo analizados desde el punto de vista de la utilización de antioxidantes. Aunque en el trabajo de Ivatury et al,(117) no se midieron los niveles de oxidantes y antioxidantes, si encontró disminución de la aparición de disfunción orgánica múltiple y complicaciones infecciosas utilizando una mezcla antioxidante basada en Se, vitamina E, vitamina C y NAC.

Conclusión

A la fecha, ya se sabe que la oxidación ocurre en el paciente en estado crítico, no sólo existe peroxidación lipídica para explicar las disfunciones orgánicas, como se pensó en la década de los 80, sino que también existe la oxidación de proteínas como mecanismo de lesión de estructuras celulares y mecanismo de disfunción orgánica. Es claro que los mecanismos antioxidantes biológicos no son sólo vitaminas A, C y E, los cuales junto con estas últimas también se afectan en enfermedades agudas.

La única forma de conocer qué está pasando en estos pacientes es midiendo tanto oxidantes como antioxidantes con el fin de conocer la sensibilidad y especificidad de cada marcador en cada patología y con el fin de determinar cuál o cuáles grupos de células en cada órgano son más afectados en cada patología por separado (sepsis abdominal, shock séptico por Gram positivos, por Gram negativos, neumonía, pancreatitis, trauma con o sin shock hipovolémico, quemaduras, etc.).

Con base en esos hallazgos se podrá plantear qué tipo de pacientes y para qué patología puede servir la terapia antioxidante. Aunque la Medicina Basada en la Evidencia no acepta aún los tratamientos con antioxidantes o precursores en pacientes con sepsis,(118) si está muy claro que cada unidad de cuidados intensivos debería estar corriendo un trabajo de investigación clínica al respecto.

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