¿Es la Diabetes Mellitus Tipo 2 una Enfermedad de Tratamiento Quirúrgico?

GERMÁN ROSERO, MD, MACC1

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2; obesidad; cirugía bariátrica; ghrelina.

Resumen

Uno de los hallazgos más sorprendentes de la cirugía bariátrica es la resolución de la mayoría de las enfermedades asociadas a la obesidad, especialmente la diabetes mellitus tipo 2: se encuentran tasas de remisión completas de 84% a 98,9% de los pacientes.

Los hallazgos muestran que la remisión de la diabetes mellitus tipo 2 no puede ser explicada únicamente por los cambios de peso experimentados por los pacientes. Hay diversas teorías para la explicación de la normalización de la glucemia, como una mayor producción de incretinas (glucagon-like peptide 1, GLP-1) por parte del intestino distal, fenómenos relacionados con la exclusión del paso de nutrientes por el duodeno, hormonas como la ghrelina y otros efectos que no se han descrito.

Un campo de intensa investigación actual es el uso de procedimientos quirúrgicos para el control de la diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes no obesos.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 es una epidemia global. En los Estados Unidos, se hizo este diagnóstico en 1,5 millones de personas en el año 2.007 y se esperan 48,3 millones de nuevos casos en este país para el año 2050 (1). En Colombia, se ha estimado una prevalencia de 7% de diabetes mellitus tipo 2 en la población de 30 a 64 años y es una de las diez primeras causas de mortalidad en nuestro país (2).

El riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en el transcurso de la vida en los Estados Unidos es de 32,8 para hombres y de 38,5 para mujeres. La obesidad está directamente relacionada con la diabetes mellitus tipo 2. En 1990, de los pacientes diagnosticados, 48% de loshombres tenía un índice de masa corporal (IMC) mayor de 27,8 kg/m2 y 58% de las mujeres tenía un IMC mayor de 27,3 kg/m2.

Esto contrasta claramente con la incidenciade 33% y 36% en hombres y mujeres con diabetes mellitustipo 2 en la década de los 70, con IMC similares (3). La obesidad y el sobrepeso están relacionados con la aparición de la diabetes mellitus tipo 2. En un estudio de 15.000 pacientes, el riesgo relativo fue de 2,73 para pacientes con sobrepeso y se incrementó a 7,26 en pacientes con diagnóstico de obesidad.

En el National Health and Nutrition ExaminationSurvey (NHANES) de 1999 a 2002, en Estados Unidos, 85,2% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tenía sobrepeso (IMC: 25-29,9 kg/m2) y 54,8% fueron clasificados como obesos (IMC>30 kg/m2) (4).

En el metanálisis de Buchwald, con 22.094 pacientes obesos mórbidos, se encontró que en 98,9% de los 288 pacientes (IC95% 96,8-100) sometidos a derivación biliopancreática se resolvió completamente la diabetes mellitus tipo 2. Con derivación gastroyeyunal, se resolvió en 83,7% de 989 pacientes y en 71,6% con gastroplastia vertical y 47,9% con banda gástrica.

Se podría establecer una correlación entre la disminución de peso y la resolución de la diabetes mellitus tipo 2. La disminución de peso en kilogramos fue de 60,4% para la derivación biliopancreática, de 47,7% para la derivación gastroyeyunal y de 26,6% para la banda gástrica (5).

Es interesante anotar que la resolución de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes sometidos a derivación gastroyeyunal ocurre usualmente a los pocos días después de cirugía, incluso antes de que se haya producido una disminución importante de peso; esto sugiere que hay diferentes vías por medio de las cuales se resuelve la diabetes mellitus tipo 2, además de la disminución de peso (6).

En un estudio clínico aleatorio desarrollado recientemente en Australia, en pacientes con IMC mayor de 30 kg/m2, se comparó la resolución de la diabetes mellitus tipo 2 (glucemia en ayunas menor de 126 mg/dl y hemoglobina glicosilada (HbA1C) menor de 6,2% sin medicación) entre aquéllos sometidos a banda gástrica y los que recibieron el mejor cuidado médico.

A los dosaños, en 73% (22 de 30) de los pacientes del grupo de banda gástrica se había resuelto la diabetes mellitus tipo 2, en comparación con 13% (4 de 30) en el grupo que recibió el mejor cuidado médico. La resolución de la diabetes mellitus 2 en este estudio se correlacionó con la pérdida de peso y los previos niveles bajos de hemoglobina glicosilada (HbA1C).

No se encontró efecto alguno con respecto al sexo, la edad, el IMC preoperatorio, el ejercicio o los niveles del péptido C. En este estudio, se incluyeron 13 pacientes con un rango de IMC de 30 a 35 kg/m2 (7).

Fisiopatología

La diabetes mellitus tipo 2 se produce, fundamentalmente, por una falla en la secreción de insulina ante las necesidades cada vez mayores en respuesta a la resistencia periférica a la insulina en pacientes diabéticos (8). La obesidad está directamente relacionada con la diabetes mellitus tipo 2. Esto es probablemente por la resistencia del tejido adiposo a la insulina.

En los sujetos diabéticos de tipo 2 no obesos, podría deberse a una secreción inadecuada de insulina. En resumen, la resistencia a la insulina es un prominente marcador biológico de la obesidad y se la define como una inadecuada respuesta a la insulina exógena o endógena (9).

Las incretinas fueron descritas inicialmente por Bayliss y Starling en 1902. Fue la primera vez que un factor producido en el intestino se describió como partícipe en la estimulación de la secreción de insulina del páncreas (10).

La Barre desarrolló el concepto de “incretinas” después de que Elrick y Steimmer (11-13) demostraran que los niveles de insulina plasmática aumentaron entre 50% y 70% cuando se administró glucosa oralmente, en comparación con la administración intravenosa. A este fenómeno se le ha llamado “efecto incretina”. Las incretinas que más se han estudiado son el GLP-1 (glucagon-like peptide 1) y el GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide).

El GLP-1 es una hormona producida por las células L del íleon distal, principalmente. Produce estimulación de la secreción de insulina, dependiente de glucosa, de las células beta del páncreas (14,15). También mejora la sensibilidad de las células beta resistentes a la glucosa, al incrementar su respuesta a la glucosa (16).

Asimismo, estimula la proliferación de células beta, inhibe la apoptosis celular incrementando la masa de células pancreáticas beta (17-20) y tiene efectos sobre el vaciamiento gástrico, retardándolo (21,22).

El GIP es producido por las células K del duodeno. Entre sus acciones está el aumento de la secreción de la insulina pancreática, dependiente de glucosa. El bloqueo de sus receptores se asocia con intolerancia a la glucosa en ratas y monos (23).

En vivo, el GIP actúa sinérgicamente con los niveles de glucosa en sangre, estimulando la proliferación de las células beta del páncreas en ratas (24).

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se presenta una disminución de la secreción de insulina en respuesta a la ingestión de alimentos; en estos casos se han encontrado niveles normales o aumentados de GIP, y disminución del GLP-1 en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 (25,26). En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se halla disminución de la actividad insulinotrópica del GIP, no así del GLP-1 (27).

En estudios experimentales en humanos con diabetes mellitus tipo 2 a quienes se les administró GLP-1 en inyecciones subcutáneas tres veces al día, se encontró que, tras un periodo de tres semanas de tratamiento, se normalizaron los niveles de glucemia, aumentaron los niveles de insulina plasmática y disminuyeron los niveles de glucagón (28).

Entre los agonistas del GLP-1 con posibilidad de uso terapéutico se ha estudiado la exendrina, un péptido de 36 aminoácidos, el cual se aisló originalmente del veneno de Heloderma suspectum, una especie de lagarto (Gila monster) típica de los desiertos del oeste de los Estados Unidos. En estudios preclínicos, muestra una actividad superior a la GLP-1 nativa de 10 a 100 veces, y disminuye notoriamente los niveles de glucosa en plasma (29).

En estudios clínicos, la exendrina ha mostrado una disminución de la HbA1C a niveles menores de 7% (30). Otro campo activo de investigación está en los inhibidores de la enzima que degrada el GIP y el GLP- 1: la DPP4. Algunos estudios en humanos han mostrado mejoría en los niveles de glucemia después de las comidas así como una disminución de los niveles de HbA1C luego de la administración oral de DPP4 (31).

Algunos investigadores en Francia realizaron experimentos en primates, a los cuales sometieron a banda gástrica y anastomosis gastroileal con ligadura del píloro y encontraron que uno de los mecanismos más relevantes en el control de la glucemia es el de la gluconeogénesis intestinal, que se incrementa de manera importante en los animales sometidos a anastomosis gastro-ileal y no en los sometidos a banda gástrica, y que este incremento lleva a una mejoría en el metabolismo hepático de la glucosa (32).

En un interesante experimento, se estudió el efecto de la pérdida de peso producida por la derivación gastroyeyunal comparada con la dieta hipocalórica en dos grupos de mujeres obesas (n=9 Vs. 10) con diabetes mellitus 2; los dos grupos disminuyeron de peso de manera equivalente.

Se encontró un aumento significativo (p>0,001), cinco veces mayor, de los niveles de GLP-1 en el grupo de pacientes sometidas a derivación gastroyeyunal y no en aquéllas sometidas a dieta hipocalórica. Los niveles de glucemia disminuyeron significativamente en el grupo sometido a derivación gastroyeyunal (p<0,001). Los autores concluyeron que los mayores niveles encontrados de incretinas GLP-1 y GIP estaban relacionados directamente con la derivación gastroyeyunal y no con la pérdida de peso en sí misma.

Este aumento temprano de los niveles de incretinas puede ser directamente responsable del control de la glucemia que se observa en los diabéticos sometidos a cirugía en los primeros días y no la disminución de peso per se, por lo menos en el posoperatorio inmediato (33).

Entre las teorías que se han mencionado como posibles explicaciones para la resolución quirúrgica de la diabetes mellitus tipo 2, se pueden mencionar las siguientes.

1 Departamento de Cirugía, Hospital Universitario Departamental de Nariño; Unidad Médica Bariátrica; docente, Facultad de Medicina, Universidad de Nariño, Pasto, Nariño, Colombia.
Miembro de la Asociación Colombiana de Cirugía.

1. Disminución de peso: la disminución de peso, con la consecuente disminución del tejido adiposo y de la resistencia periférica a la insulina (34), se ha determinado como una de las formas principales en que la diabetes mellitus tipo 2 puede tratarse en el paciente obeso. En pacientes operados con procedimientos puramente restrictivos, se han encontrado tasas de curación sorprendentes relacionadas con la disminución de peso.

En el estudio de Dixon realizado en Australia (7), se comparó prospectivamente la resolución de la diabetes mellitus tipo 2 en obesos a quienes se les colocó banda gástrica Vs. la mejor atención médica. A dos años de seguimiento, se encontró resolución de la diabetes mellitus tipo 2 en 73% de los pacientes (22 de 30) a quienes se les colocó banda gástrica y solamente en 13% de aquéllos a quienes se les brindó la mejor atención médica. La resolución de la diabetes mellitus tipo 2 se correlacionó con la pérdida de peso.

Resultados similares se han encontrado con la banda gástrica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con tasas de resolución reportadas entre el 45% y el 90% (35-37).

En un interesante estudio prospectivo de Lacy et al., se compararon 39 pacientes muy obesos, con diabetes mellitus tipo 2, a quienes se les practicó una manga gástrica (sleeve gastrectomy) Vs. 52 pacientes obesos con diabetes mellitus 2 a quienes se les practicó derivación gastroyeyunal.

Ambos grupos fueron comparables en cuanto a tiempo previo de la diabetes mellitus tipo 2 y tipo de tratamiento. La diabetes mellitus 2 se resolvió en 33 (84,6%) de los 39 pacientes con manga gástrica y en 44 (84,6%) de los 52 pacientes sometidos a derivación gastroyeyunal. Concluyen los autores que, a los 12 meses, la manga gástrica y la derivación gastroyeyunal son igualmente efectivas en el control de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes muy obesos (38).

2. Teoría de la exclusión duodenal (upper intestinal theory): con los extraordinarios resultados de curación de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes obesos sometidos a derivación gastroyeyunal con tasas de curación superiores al 80% (5), encontrándose resolución o mejoría de la enfermedad días a semanas después del procedimiento quirúrgico antes de que hubiera una pérdida significativa de peso, se alentó la investigación de posibles mecanismos que explicasen este fenómeno.

La teoría de la exclusión duodenal fue liderada por Francesco Rubino, quien realizó este procedimiento en ratas Goto Kakizaki diabéticas no obesas con estómago intacto y demostró mejoría de la tolerancia a la glucosa una semana después de la cirugía, la cual persistió, al menos, por nueve meses, lo cual no sucedió en los controles sometidos a restricción calórica u operaciones de control (39).

La teoría de las anti-incretinas de Rubino afirma que el GLP-1 y el GIP, son contrarreguladas por anti-incretinas, las cuales se producirían en el intestino proximal en respuesta al aumento de la estimulación por el alimento. De acuerdo con Rubino, la producción de estas substancias sería mayor que la de incretinas.

La consecuencia de esta sobreproducción de antiincretinas sería la disminución de la secreción y de la acción de la insulina y, finalmente, ladisminución de la masa de células pancreáticas beta, lo que lleva al estado diabético. Como sucede en la derivación, la exclusión duodenal corregiría esta situación –evitando la excesiva producción de anti-incretinas–, lo cual lleva a la curación de la diabetes mellitus tipo 2 (40).

3. Malabsorción: la derivación biliopancreática con switch duodenal es uno de los procedimientos más efectivos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes obesos.

En el metanálisis de Buchwald se reportaron tasas de resolución de hasta de 98,9%. En una reciente revisión retrospectiva de 443 pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con derivación biliopancreática, Scopinaro mostró tasas de resolución de 74%, 97% y 91%, a 1 mes, 10 años y 20 años, respectivamente.

En este artículo el autor plantea la hipótesis de que, además de los cambios hormonales causados por la exclusión del intestino proximal y la estimulación del intestino delgado distal, el mecanismo por el cual se explicarían las tasas de resolución de casi el 100% sería la mínima absorción de grasas, menor de 40 g al día. Esto conduciría a una disminución importante de la grasa del miocito, lo cual disminuye la resistencia a la insulina y mejora el uso de la glucosa como combustible de los miocitos (41).

4. Estimulación del intestino delgado distal (hindgut theory): en términos generales, en esta hipótesis se considera que las dietas modernas muy refinadas y “predigeridas”, pobres en fibra y residuos, producen un aumento de la estimulación del intestino proximal y una pobre estimulación del intestino distal, con la consiguiente pérdida de la regulación hormonal. Se han reportado aumentos significativos de GLP-1 en pacientes sometidos a derivación yeyunoileal hasta 30 años después de la cirugía (42). Este aumento de los niveles de GLP- 1 podría ser uno de los mecanismos de control de la diabetes mellitus tipo 2. Mason ya había propuesto la interposición del íleon como mecanismo de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

En estudios de experimentación animal en ratas Goto Kakizaki, la interposición del íleon mostró una mejoría en la tolerancia a la glucosa, sin otras alteraciones metabólicas.

Finalmente, DePaula, en Brasil, ha desarrollado el concepto de freno neuroendocrino (neuroendocrine brake) (43). Dos técnicas quirúrgicas distintas describen este concepto. En la II-SG (ileal interposition sleeve gastrectomy) se realiza una gastrectomía tipo manga más interposición del íleon de un segmento de íleon distal de 100 cm al yeyuno proximal. En la segunda técnica, llamada II-DSG (ileal interposition – diverted sleeve gastrectomy), se realiza una gastrectomía tipo manga, seccionando el duodeno hasta 3 a 4 cm distal al píloro. Se interpone un asa de íleon distal de 100 cm, se anastomosa al duodeno; el asa biliopancreática, 50 cm distal al ligamento de Treitz, se anastomosa al íleon interpuesto.

Con estas dos técnicas, DePaula et al. Operaron 39 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de, por lo menos, 3 años de evolución, con IMC de 30,1 kg/ m2 (rango 23,4-34,9) y tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales por un año antes de la cirugía. Con un seguimiento promedio de 7 meses, se encontró que 86,9% suspendió el uso de agentes hipoglucemiantes o insulina con adecuado control de su glucemia y el 13,1% permaneció usando un solo agente hipoglucemiante. La morbilidad en este estudio fue de 10,3% y la mortalidad fue de 2,6% (44).

5. Adaptación digestiva: este término fue utilizado por Santoro en una interesante propuesta antropológica, la cual refiere que los primates inferiores que consumen dietas crudas poco refinadas, poseen tubos digestivos más largos que los homínidos superiores que ingieren una cantidad proteica mayor (45,46). El hombre moderno consume dietas refinadas, “predigeridas” y cocinadas, las cuales se absorben casi en su totalidad, proximalmente, con poco estímulo del intestino distal, lo que produce una pobre secreción de GLP-1 y PYY. De esta forma, al estimular el intestino delgado distal, la “adaptación digestiva” trata de reducir el intestino delgado proximal, por medio de diferentes procedimientos, así:

– grado IA: manga gástrica
– grado IB: manga gástrica más omentectomía,
– grado II: manga gástrica más yeyunectomía parcial,
– grado IIIA: grado II más bipartición del tránsito intestinal (derivación biliopancreática parcial) (figura 1) y
– grado IIIB: manga gástrica más omentectomía más bipartición sin yeyunectomía.

En un reporte de Santoro, con el uso de estos conceptos, fueron intervenidos 228 pacientes, con IMC de 35 a 51 kg/m2. Se utilizó un procedimiento mixto, abierto y por laparoscopia, realizando una gastrectomía por laparoscopia tipo manga y, mediante una minilaparotomía, resección de yeyuno conservando 40 cm proximales de yeyuno y los últimos 260 cm del íleon distal.

Así, sólo dejaron 300 cm de intestino delgado. De estos pacientes, 75 tenían diabetes mellitus tipo 2; el 92% resolvió su cuadro de diabetes mellitus tipo 2 y 6 mejoraron con medicación (47). En la actualidad, el procedimiento más empleado por este grupo es la bipartición del tránsito intestinal (48).