Procesamiento y Presentación de Antígenos

Cualquiera que sea la estructura funcional que tome el fármaco haptenizado. El proceso que conduce al desarrollo de la respuesta de hipersensibilidad deberá involucrar vías antigénicas de presentación del antígeno.

Existen dos vías dominantes: la primera involucra el procesamiento de antígenos internamente generados. Su presentación por moléculas de la clase I del HLA y la activación de linfocitos T CD8 citotóxicos o alternativamente son procesados por una vía externa. Representada por moléculas de la clase II del HLA, resultando en la activación de linfocitos ayudadores CD4+.

Todas las respuestas a fármacos haptenizados e inmunológicamente procesados en estas dos formas, muestran restricción HLA. Mecanismo que puede contribuir a la tendencia familiar de la alergia a fármacos.

Los polimorfismos en las enzimas transportadoras involucradas en el procesamiento y presentación del antígeno, pueden contribuir a la susceptibilidad genética.

Una tercera vía por la cual los fármacos podrían inducir activación inmune, sería por interacción directa con la molécula HLA y el péptido presentado por la misma. Así, epitopes específicos inmunogénicos de penicilina podrían ser presentados a clonas de células T sin el requerimiento del procesamiento del antígeno.

La vía interna de procesamiento de antígenos ha sido desarrollada primariamente:

Para permitir al sistema inmune confrontar las infecciones virales. Típicamente las proteínas sintetizadas por el virus en el retículo endoplásmico de las células infectadas. Son ligadas por uniones no covalentes a moléculas de la Clase I del HLA.

Este proceso es iniciado por el clivado proteolítico de péptidos nuevos virales en el proteosoma de la célula por un grupo de enzimas polimórficas denominadas grandes partículas proteolíticas multicatalíticas (LMP).

Estos proteosomas lizan los péptidos intactos en péptidos más pequeños, de 10-12 aminoácidos que tienen tamaño óptimo para ligarse al HLA-1. Son activamente transportados a través del retículo endoplásmico por complejos transportadores no específicos. Denominados transportadores asociados con la presentación del antígeno (TAP-1 y TAP-2).

Una vez que son colocados en el retículo endoplásmico, los péptidos virales se ligan a las moléculas HLA-1 y luego se dirigen hacia la superficie de la célula. Donde son reconocidos por los linfocitos T citotóxicos los cuales destruyen las células infectadas por el virus, previniendo la replicación del mismo.

Existe una gran cantidad de evidencias que soportan un papel importante de estos mecanismos en la hipersensibilidad a fármacos. Pues muchos de ellos son bases débiles con cargas neutras a pH fisiológicos y por consiguiente pueden rápidamente difundirse a través las membranas celulares y ganar acceso a estructuras citoplásmicas.

Los transportadores TAP también pueden ser capaces de bombear fármacos a través de las membranas y permitir que sean presentadas por moléculas HLA-1 a linfocitos CD8.

La citotoxicidad mediada por linfocitos CD8+ dependiente de HLA-1:

Sería iniciada en forma independiente del procesamiento de antígenos si el fármaco o su metabolito directamente se ligan a la molécula HLA-1 o al antígeno que presentan. Aun cuando este tipo de respuestas no produce reacciones IgE mediadas, puede ser relevante en muchas formas de hipersensibilidad a fármacos.

Existen numerosos reportes de generación de clonas CD8 en individuos con hipersensibilidad a fármacos como betalactanos, sulfametoxazol, fenitoína, carbamazepina. Las mismas se han demostrado especialmente en exantemas ampollosos, necrólisis tóxica epidérmica y exantemas máculo-papulares.

Las respuestas inmunes celulares contra fármacos y el desarrollo de respuestas IgE mediadas, son iniciadas por la vía que involucra antígenos externos.

Aquí los fármacos y sus metabolitos haptenizados son inicialmente endocitados en fagolisozomas por células profesionales presentadoras de antígenos (ASPCs) que incluyen fagocitos mononucleares, linfocitos B, células dendríticas y células cutáneas de Langerhans.

Este proceso no es tan eficiente y requiere de la existencia de altas concentraciones del antígeno durante períodos largos de tiempo. Pero puede acelerarse en presencia de anticuerpos preexistentes ligados a la membrana de la célula presentadora de antígenos. Que obviamente puede ocurrir solo por una respuesta de memoria inmunológica después de repetidas exposiciones al fármaco y por la aparición de anticuerpos específicos contra el mismo.

Los anticuerpos IgG median este proceso a través de los receptores (Fc g) que son ampliamente expresados en las células presentadoras de antígenos.

También puede ser mediado eficientemente por receptores para IgE de baja afinidad (Fc e RII), expresados en fagocitos mononucleares. Células dendríticas y linfocitos B y los de alta afinidad (Fc e RI), expresados en las células dendríticas y que pueden realizar la función de capturar el fármaco e internalizarlo eficientemente para su procesamiento y presentación.

(Lea También: Reacciones Alérgicas por Fármacos)

Una vez internalizado el antígeno dentro del fagosoma de la célula presentadora de antígeno:

Es metabolizado por encimas catabólicas y proteolíticas, con ello se generan fragmentos peptídicos antigénicos.

Posteriormente el fagolisozoma se fusiona con vacuolas derivadas del retículo endoplásmico conteniendo moléculas HLA2 nuevamente sintetizadas, ligadas en forma no covalente con la cadena invariante.

El complejo es transportado a la membrana de la célula, donde la cadena invariante se disocia de la molécula de HLA y el antígeno asume su lugar en el surco ligador del antígeno y el complejo HLA antígeno hace su tránsito para fusionarse con la membrana de la célula. Donde es capaz de interaccionar con el receptor de la célula T que media la siguiente fase de la respuesta inmune al fármaco.

Ayuda de Células t

El encajamiento del receptor de antígeno de la célula T por el fármaco o la proteína acarreadora en el surco de ligación de la molécula HLA-2, proporciona especificidad del antígeno, que es lo que se denomina la primera señal de la activación de la célula T. Solamente la presencia adicional de una segunda señal, permite que el linfocito T sea activado y responda con una respuesta de proliferación y de fabricación de citocinas.

La segunda señal más importante de activación es proporcionada por las moléculas B7 en la célula presentadora de antígeno (B7.1=CD80 ó B7.2=CD88) que se liga con la molécula CD28 en la superficie de la célula T.

Unas segundas señales adicionales pueden ser proporcionadas por la interacción LFA-3 en la célula presentadora, con LFA-2 (CD2) del linfocito.

La unión del antígeno con el receptor T en ausencia de esta segunda señal. Como sucede en condiciones de exceso de antígeno o de antígeno inapropiadamente procesado o presentado, no solamente impide la activación de la célula T, sino que la misma puede impedirse en forma irreversible (tolerancia).

Este linfocito tolerante permanece incapaz de responder al antígeno aún si es subsecuentemente presentado en forma apropiada. Este proceso puede estar implicado en la inducción de la falta de respuesta al alergeno que ocurre con la desensibilización lenta a fármacos.

Una vez que la dosificación del fármaco termina y con ello la presentación del antígeno, un reservorio de nuevas clonas específicas contra éste. Se acumula en el término de días o semanas que quizás estimulado por las reservas de antígeno reasume la orquestación de la respuesta inmune.

La activación de los linfocitos T ayudadores:

Está asociada con la proliferación y secreción de citocinas. La proliferación linfocitaria ha sido reportada con frecuencia variable en asociación con la exposición a fármacos y reacciones de hipersensibilidad especialmente con betalactanos y sulfas.

El repertorio de citocinas producido por estos linfocitos ayudadores, determina la forma que tomará la respuesta inmune a realizarse.

La producción de linfocitos ayudadores tipo TH1 y de sus citocinas que incluyen TNF a e IF g, lleva a la activación de monocitos y de su contraparte los macrófagos. Adquieren una mayor capacidad de matar patógenos, células tumorales y otros blancos de la respuesta inmune.

Esta respuesta inmune celular es la responsable de las dermatitis de contacto y puede también contribuir a las respuestas pulmonares de hipersensibilidad. Aparecen por nitrofurantoina, nefritis intersticial y exantemas por fármacos, que pueden estar asociados con el desarrollo de test de parche positivos con el agente causal.

En contraste con las respuestas celulares, la producción de citocinas inductoras de respuestas humorales tales como IL-7, IL-10 e IL-14 pueden conducir a respuestas inmunes mediadas por anticuerpos.

Éstas incluyen la inducción de IgG dirigida contra el fármaco, que puede inducir ya sea respuestas de complejos inmunes (enfermedad del suero). O daño como espectador inocente (trombocitopenias y anemias hemolíticas).

Una reactividad inmune sin respuesta patológica hacia agentes terapéuticos. Puede ocurrir frecuentemente y puede ser reconocida en sujetos que demuestran transformación linfocítica a un agente en ausencia de reacción de hipersensibilidad.

Así, un 40% de pacientes que recibe mas de 2 g de penicilina por períodos mayores de l0 días. Demuestra anticuerpos IgE contra el determinante antigénico mayor de la penicilina. En ausencia de hipersensibilidad clínica.

Reacciones alérgicas a fármacodas)

Las más importantes respuestas de hipersensibilidad a fármacos y que ponen frecuentemente en peligro de la vida del paciente, son las alérgicas o IgE mediadas.

Son causadas por la tendencia de los alergenos a diferenciar linfocitos T ayudadores en fenotipos TH2, que se caracterizan por la producción de citocinas asociadas con la enfermedad alérgica. Incluyendo aquellas responsables del swich a isotipo IgE (IL-4 e IL-13), reclutamiento de eosinófilos, sobrevivencia y activación de los mismos (IL-5, GM-CSF e IL-3). Expresión de las moléculas específicas de adhesión (VCAM-1 e IL-13) y proliferación y diferenciación de mastocitos (factor de crecimiento de mastocitos, IL-3, IL-9 e IL-10).

Se han podido demostrar altos niveles de IL-5, producidos por linfocitos específicos activados por sulfametoxazol, fenitoina y carbamazepina.

Predisposición genética

Aún cuando el estado atópico es definido como una predisposición genética hacia la diferenciación de linfocitos TH2. Esta predisposición genética no determina el desarrollo de alergias a fármacos. Como se comprueba al no existir una incrementada frecuencia de estas reacciones en individuos alérgicos.

Parte de la predisposición genética a la alergia puede reflejar una tendencia aumentada a generar respuestas inmunes a pólenes, pelos de animales. Partes de insectos y otros bioaerosoles benignos que son llevados al sistema inmune por la vía del tracto respiratorio.

En contraste con la respuesta inmune a inhalantes, los fármacos son habitualmente llevados al sistema inmune por la vía del tejido linfoide asociado al intestino o a través de la circulación. Donde el tejido linfoide esplénico es el responsable de la respuesta inmune primaria.

Cada día el tejido linfoide asociado al intestino es confrontado con varios kilos de antígenos extraños que le son presentados y que son derivados de los alimentos y de antígenos bacterianos. Lo cual induce el desarrollo de repuestas de tolerancia.

Los antígenos sistémicamente presentados, incluyendo aquellos que son administrados terapéuticamente por vía parenteral. Resultan en el desarrollo de respuestas inmunes en el bazo con tendencia aumentada a la producción de respuestas inmunes humorales.

Es pues importante observar que las alergias a fármacos, a alimentos o a himenópteros no son enfermedades atópicas. Porque ellas se desarrollan sin ninguna predisposición familiar alérgica.

Mecanismos de diferenciación de los linfocitos TH2

Uno de los descubrimientos más importantes ha sido el reconocimiento del papel de la IL-4 en la generación de los linfocitos TH2 productores de IL-4 e IL-5.

La IL-4 es absolutamente indispensable en el desarrollo de la inflamación alérgica por cuanto tiene la habilidad única de promover la diferenciación de los linfocitos TH0 vírgenes, hacia el fenotipo TH2.

En presencia de la IL-4 los linfocitos TH0 tienden a secretar IL-4, IL-5 y otras citocinas asociadas con los linfocitos TH2 y pierde su tendencia a producir IF g.

El papel de la IL-4 en la diferenciación hacia el fenotipo TH2 ha sido establecido en estudios utilizando ratones transgénicos con receptores T únicos.

La tendencia de estas células a producir IL-4 es aumentada en forma dosis – dependiente en presencia de IL-4 adicional. En tanto que con anticuerpos anti IL-4 se suprime la habilidad de producir citocinas TH2.

Estas observaciones implican, que para que se desarrolle una alergia a fármacos. Las mismas deberán ser presentadas a poblaciones vírgenes de linfocitos TH0 en un medio caracterizado por la presencia de IL-4.

La fuente principal de producción de la misma, parecen ser las células NT naturales.