Bases para el Uso en Lactantes, Broncodilatadores

De las tres clases de medicamentos broncodilatadores (b-adrenérgicos, anticolinérgicos y metilxantinas), los b-adrenérgicos son quizá los más ampliamente utilizados 15.

a. Medicamentos que actúan en receptores adrenérgicos:

Receptor adrenérgico:

Los receptores adrenérgicos son clasificados como predominantemente estimulatorios a o predominantemente inhibitorios b. Estos últimos se subclasifican como receptores b1, b2 ó b3. Los receptores b1 se encuentran en corazón y células yuxtaglomerulares; los receptores b2 se encuentran en el músculo liso (vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario), músculo estriado e hígado; los receptores b3 se encuentran en el tejido adiposo. La broncodilatación parece ser una función enteramente de los receptores b2 14.

Los receptores adrenérgicos consisten en una proteína que atraviesa la membrana celular siete veces, formando tres asas intracelulares y tres extracelulares. El receptor está unido a una proteína de unión estimulatoria G. La ocupación del receptor beta adrenérgico cambia la configuración de la proteína G, lo que lleva a la activación de la adenil ciclasa, lo que cataliza la conversión de adenosín trifosfato (ATP) a adenosín monofosfato cíclico (AMPc) (15). El AMPc activa la proteína kinasa A, la cual a su vez fosforila proteínas regulatorias que regulan el control del tono muscular. Sin embargo recientemente ha sido sugerido que parte de la acción relajante de los b2 agonistas pueda ser mediada a través de mecanismos independientes del AMPc, mediante la interacción directa de la subunidad a de la proteína G con los canales de potasio, los cuales están presentes en la membrana celular de las células musculares lisas de la vía aérea 16.

Posterior a estimulación prolongada, los receptores b2 pueden no acoplarse con la misma facilidad a la proteina G, o eventualmente internalizarse en la membrana celular, procesos denominados desensibilización y «down-regulation» respectivamente, lo que puede resultar en una disminución de la efectividad de la acción de los b2 agonistas15.

Un número de variantes (polimorfismos) del receptor b2 adrenérgico han sido descritos recientemente, los cuales podrían alterar el comportamiento del receptor posterior a la exposición al agonista. Estos polimorfismos del receptor resultan de cambios de las bases, los cuales alteran la secuencia de aminoácidos de la proteína del receptor. Tres de estos polimorfismos han sido estudiados con detalle y parecen afectar las propiedades funcionales del receptor de tal manera que las vías aéreas de los sujetos con estas diferentes formas del receptor podrían comportarse diferente posterior a la exposición de catecolaminas circulantes o aplicación exógena de b agonistas. El primero de estos polimorfismos es en el aminoácido 16, el cual puede ser arginina (Arg) o glicina (Gly).

La forma Gly 16 del receptor al compararla con la forma Arg 16, se ha asociado a un down-regulation de mayor magnitud, a una mayor severidad del asma, a una mayor hiperreactividad bronquial, y a una mayor caída nocturna del PEF. El segundo de estos polimorfismos es en el aminoácido 27, el cual puede ser glutamina (Gln) o glutamato (Glu). La forma Glu 27 del receptor al compararla con la forma Gln 27, se ha asociado a un down-regulation de menor magnitud, y a una reactividad de la vía aérea cuatro veces menor determinada mediante reto con metacolina. El tercero de estos polimorfismos es en el aminoácido 164, el cual puede ser treonina (Thr) o isoleucina (Ile). Aunque este polimorfismo es más raro que los otros dos, es muy interesante debido a que ocurre en el aminoácido 164, el cual está situado en la cuarta asa del receptor, adyacente a la serina de la posicion 165, la cual interactúa con el grupo b-carbón hidroxilo de los ligandos adrenérgicos.

Debido a esta localización, este polimorfismo altera la afinidad de la unión del agonista con el receptor, habiéndose demostrado que las células que expresan Ile 164 tienen una afinidad cuatro veces menor para los ligandos que tienen este grupo hidroxilo. Esta disminución de la afinidad se traduce en una menor activación de la adeniciclasa, y por lo tanto en una menor acción del agonista. Sin embargo hay que tener en cuenta que los efectos de estos polimorfismos generalmente han sido estudiados en líneas celulares homozigotas, por lo que su significancia en individuos heterozigotos no está clara. Debido a que muchos individuos son heterozigotos, grandes poblaciones tendrán que ser estudiadas para determinar la posible contribución de estos polimorfismos al fenotipo del asma16.

Medicamentos adrenérgicos:

Los medicamentos adrenérgicos pueden clasificarse de acuerdo al tipo de receptor que estimulan. En primer lugar están los medicamentos que estimulan principalmente los receptores a y los b de manera no selectiva, como la adrenalina y la efedrina; en segundo lugar los medicamentos que estimulan de manera no selectiva a los receptores b, como la isoprenalina, y por último aquellos medicamentos que estimulan predominantemente a los receptores b2, como el salbutamol (albuterol), terbutalina, orciprenalina (metaproterenol), fenoterol y los relativamente recién introducidos b2 de acción larga, salmeterol y formoterol2.

La adrenalina se encuentra disponible como adrenalina levógira (l-isomero de la adrenalina) conocida simplemente como adrenalina, y como adrenalina racémica (que contiene igual cantidad del l-isómero y d-isómero); sin embargo la principal actividad farmacológica está dada por el l-isómero, el cual es 15 veces más potente que el d-isómero, el cual tiene mínima actividad17. Adicionalmente la l-adrenalina puede tener menos efectos secundarios, es más económica, y generalmente esta fácilmente disponible, por lo que en la actualidad se prefiere para el tratamiento de ciertas enfermedades de la vía aérea como la laringitis, en lugar de la adrenalina racémica 7,18.

Se ha postulado que el edema de la mucosa en los bronquiolos puede ser una causa importante de obstrucción de la vía aérea en la bronquiolitis18,19, y un factor causal mas importante que la broncoconstricción en la sintomatología de los lactantes sibilantes recurrentes19, por lo que los agonistas que estimulan los receptores a y los b serían más útiles que los agonistas b2 selectivos para el tratamiento de estas entidades. El mecanismo por el que disminuyen el edema de la mucosa es causando constricción de las arterias precapilares, disminuyendo así la fuga microcapilar19. La dosis mas recomendada es 0.5 mg/Kg, máximo 3mg, por nebulización, aunque también se ha recomendado que esta sea de 1mg por nebulización, independiente del peso del paciente18. (Tabla 2).

Tabla No 2. Dosis recomendadas de broncodilatadores para nebulización.

Medicamento	Dosis
Salbutamol (Albuterol) Terbutalina  Fenoterol  Adrenalina Bromuro de ipratropio	0.01 – 0.03 mg/kg 0.03 mg/kg 0.01 – 0.03 mg/kg            0.05 mg/kg, máximo 3mg 0.025 – 0.05 mg/dosis

Hay que tener en cuenta que algunas preparaciones de adrenalina tienen metabisulfito de sodio, el cual es un potente broncoconstrictor en adultos debido a propiedades intrínsecas o a su conversión a dióxido de sulfuro20. De la misma manera que lo descrito para los demás b agonistas, el pH ácido de la adrenalina puede tener propiedades broncoconstrictoras19.

Entre los medicamentos que actúan preferentemente en los receptores b2, el más estudiado y usado es el salbutamol (albuterol), aunque también hay trabajos publicados con el uso de fenoterol21,22 y terbutalina23. Sin embargo se considera que de los broncodilatadores de acción intermedia disponibles en Norteamérica, no hay una razón importante para escoger entre uno de ellos15. De los varios efectos adversos que se le han atribuido a este tipo de medicamentos, analizaremos la taquicardia sinusal y la disminución de la tensión arterial de oxígeno.

El incremento de la frecuencia cardíaca, aunque puede ser secundario a la estimulación directa de los receptores b1, y por lo tanto ser menos común con el uso de los agonistas selectivos de los receptores b2 que con los agonistas b no selectivos, puede también deberse a estímulo directo de los receptores b2, lo que resultará en vasodilatación y taquicardia refleja24. Adicionalmente, algunos de los receptores b adrenérgicos en las aurículas y ventrículos son de tipo b2, por lo que el uso de agonistas b2 selectivos pueden causar estímulo directo del corazón15. En pacientes con una obstrucción bronquial aguda y severa, los agonistas b2 adrenérgicos pueden causar una disminución transitoria de la tensión arterial de oxigeno, a menudo más de 5mmHg25.

El mecanismo de esta disminución es probablemente la relajación de la vasculatura pulmonar en áreas que presentan vasoconstricción compensatoria debido a la ventilación disminuida, combinada con el aumento de flujo pulmonar que ocurre debido al aumento del gasto cardiaco. Este efecto generalmente no es un problema serio si se monitoriza la saturación de oxígeno o si se administra oxígeno suplementario15.

Otro efecto adverso descrito para los b agonistas es la broncoconstricción paradójica, la cual parece ser debida al menos en parte al efecto irritante del propelente cuando se administran mediante inhalador de dosis medida (IDM), y a la acidez y la no iso-osmolaridad de la solución administrada, factores que se han asociado a broncoconstricción en niños asmáticos26. La iso-osmolaridad de la solución utilizada como solvente puede perderse a medida que transcurre la nebulización debido a evaporación27. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en ocasiones el llamado efecto paradójico posterior a la aplicación de un broncodilatador, puede ser explicado por la variabilidad inherente de las mediciones realizadas en lactantes con obstrucción de la vía aérea28.

Los broncodilatadores b2 adrenérgicos pueden ser administrados por vía oral, por inhalación, o por vía subcutánea o intravenosa. La forma de administración inhalada es la que casi siempre se prefiere debido a que los efectos secundarios son menores para un grado dado de broncodilatación15. Sin embargo, se ha planteado la posibilidad de que debido a las pequeñas dimensiones de la vía aérea de los lactantes, los medicamentos aerosolizados se depositen preferentemente en las vías aéreas mayores, y que la dilatación de las unidades respiratorias terminales, con disminución de sus constantes de tiempo, sea un efecto sistémico del medicamento29. En nuestra opinión, las preparaciones orales no juegan en la actualidad ningún rol en el tratamiento de lactantes con obstrucción bronquial, particularmente por la alta frecuencia de efectos colaterales (temblor, hiperactividad, irritabilidad) que inducen.

Recientemente se ha informado de diferencias en el número total de dosis y en la masa liberada por cada accionamiento de la válvula en IDM de distintas marcas, por lo que es posible que existan diferencias en la distribución del tamaño de las partículas y dosis liberada de los b2 agonistas genéricos disponibles en IDM30. Sin embargo, algunos salbutamoles genéricos son tan eficaces como el original para prevenir el broncoespasmo inducido por metacolina en niños asmáticos y sus aerosoles son muy similares en calidad31.

Las dosis recomendadas de este tipo de broncodilatadores se presentan en la tabla 2.

Medicamentos anticolinérgicos

Las vías aéreas están bajo un gran control del sistema nervioso autónomo. La actividad colinérgica es ejercida principalmente en las vías aéreas centrales, debido a que los ganglios peribronquiales y los receptores muscarínicos se concentran principalmente en estas áreas32. El sistema colinérgico está formado principalmente por ramas del nervio vago, con fibras eferentes preganglionares que terminan en los ganglios peribronquiales, y fibras postganglionares que inervan variadas estructuras tales como músculo liso, glándulas mucosas, células epiteliales y vasculatura pulmonar y bronquial. Las terminales postganglionares, al liberar acetilcolina, producen contracción del músculo liso, liberación de moco de las glándulas submucosas, y aumento de la actividad ciliar32.

La atropina, el ejemplo típico de los alcaloides anticolinérgicos, es altamente selectivo para los receptores muscarínicos, y aunque tiene un efecto broncodilatador, su uso para tal fin está limitado debido a la gran cantidad de efectos secundarios. Por lo anterior, se desarrollaron los compuestos cuaternarios, los cuales tienen la propiedad de presentar muy poca absorción, manteniendo sus efectos anticolinérgicos locales, logrando de esta manera buena acción clínica y farmacológica, sin los efectos secundarios que se presentan posterior a la administración de atropina32. El bromuro de ipratropio ha sido el compuesto más estudiado de estos compuestos cuaternarios, pero el bromuro de oxitropio, la atropina methonitrato, y el glicopirrolato también pertenecen a éste grupo de medicamentos32.

En general se considera que el bromuro de ipratropio tiene un efecto aditivo al del b2 agonista en los ataques agudos de asma33. Distintos estudios han reportado que este medicamento sería más efectivo en la tos post-viral, en la tos como variante de asma11, en lactantes asmáticos menores de 2 años34 y en lactantes con enfermedad pulmonar crónica35. Igualmente se ha sugerido que la magnitud de su respuesta es determinada por la función pulmonar o síntomas basales de los lactantes, siendo mayor entre más baja esté esta función basal, y menor e incluso paradójica en lactantes asintomáticos27.

Las dosis recomendadas de este tipo de broncodilatadores se presentan en la tabla 2.