Neoplasias Pulmonares Broncogénicas, Fisiopatología

Así como los factores de riesgo son variados, de igual forma la fisiopatología del cáncer pulmonar se rige por diferentes factores.

Tabla 2. Factores Genéticos Relacionados con la Fisiopatología del Cáncer Pulmonar.

FACTORES GENÉTICOS IMPLICADOS
EN LA FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER PULMONAR
Actividad de la Telomerasa
Anormalidades en la Mutilación
Inestabilidad Microsatélite
Receptores Transmembrana y sus Ligandos
Familia RAS
Familia MYC
Genes Supresores de Tumor y Apoptosis
PTEN, FHIT, TGF-B y Retinoides y Carotenoides
Familia BCL2 y Apoptosis
Respuesta del Huésped y Progresión del Tumor
Angiogénesis del Tumor
Factores que Influencian las Metástasis

Como dijimos anteriormente por ser este un libro de medicina interna general vamos a revisar de manera superficial los diferentes eventos que se han relacionado con el desarrollo del cáncer pulmonar, sin llegar a profundizar mucho en ellos.

Actividad de la telomerasa

Dado que la ausencia de actividad de ésta lleva a la célula a una fase muerte celular programada, la hiperactividad que se observa durante la aparición del cáncer pulmonar conlleva a un aumento de la proliferación celular y por ende a un crecimiento tumoral (9).

Anormalidades en la mutilación

Dado que la mutilación es u proceso que ayuda a mantener la estabilidad del DNA, las anormalidades de la mutilación llevan a un aumento del número de mutaciones relacionadas con el cáncer pulmonar (9-11).

Inestabilidad microsatélite

Las áreas de repetición microsatélites son zonas de pequeñas secuencias de DNA que se repiten de manera frecuente, la inestabilidad en este tipo de áreas conlleva a un aumento del número de mutaciones, facilitando de esta forma la aparición de mutaciones relacionadas al desarrollo del cáncer pulmonar (9 -11).

Receptores transmembrana y sus ligandos

Son receptores que están relacionados en la embriogénesis del pulmón ayudando a la migración celular para una adecuada formación del pulmón, éstos se encuentran activos durante embriogénesis, así como durante la cicatrización que se encuentra posterior a la injuria pulmonar, si bien pueden tener una función normal, la sobreexpresión de algunos ha sido relacionada hasta un 20 a 60 % de los diferentes tipos histológicos de cáncer pulmonar (9 -11).

Familia RAS

Los genes de la familia RAS corresponden a la familia de oncogenes más importante en el desarrollo del cáncer pulmonar encontrándose en cerca del 15 al 20% de los adenocarcinomás y entre un 20 a 30% de todos los tumores de no célula pequeña (9,15). Si bien podemos encontrar cualquiera de los tres miembros de la familia (KRAS, HRAS y NRAS), las mutaciones del KRAS engloban el 90% de los adenocarcinomás (9,11,15). De otro lado en las poblaciones asiáticas las mutaciones en el HRAS y NRAS se encuentran de manera más frecuente (12). Si bien de gran importancia en la fisiopatología del cáncer pulmonar, no parece haber correlación entre este tipo de mutaciones y la respuesta adecuada o inadecuada a los diferentes tipos de terapia, ni a la sobrevida de cada uno de los tumores en los que se encuentran (11,15).

Familia MYC

Ha sido relacionado de manera frecuente con los tumores de célula pequeña, siendo los dos miembros más importantes de esta familia los MYCN y MYCL (9,13,15). Se estima que la amplificación o desrregulación de este tipo de oncogén se encuentra en cerca del 18 al 31% de los tumores de célula pequeña y en solo un 8 a 12% de los tumores de no célula pequeña (11,13,15). Usualmente se encuentran asociados a las líneas celulares que han sido afectadas por metástasis, y no en los tumores primarios (9,13,15). De igual forma este tipo de mutación se encuentra más en aquellos pacientes que de una u otra forma han recibido quimioterapia y en algunos pacientes con subtipos de tumores mal diferenciados, lo que se correlaciona de manera directa con la evolución adversa de los tumores en los que se encuentra este tipo proto-oncogen (9,11,13,15).

Otras familias de oncogenes

Si bien algunos reportes han relacionados otras familias de oncogenes con la aparición de cáncer pulmonar, como son MYB, JUN y FOS la significancia biológica de estos genes no ha sido del todo bien determinada y se encuentran aún en investigación (9,11,13,15).

Genes supresores de tumor y apoptosis

Si bien estos genes tienen como función inicial la coordinación del crecimiento de los diferentes tipos celulares, permitiendo de esta manera mantener a los diferentes tipos celulares en los diferentes ciclos vitales de la célula, su mutación o disrregulación pueden llevar a la no supresión del crecimiento tumoral y por ende a facilitar el crecimiento tumoral. De estos mencionaremos los más importantes a continuación:

– Vía de la p53: mantiene la integridad del genoma en la fase de daño del DNA. Funciona regulando la fase de transición G1/S o apoptosis (9,11,14,15). De esta forma podemos entender que la pérdida de la función del p53 nos lleva a una vida prolongada de las células con daño en el DNA facilitando así la evolución a células cancerosas (9,11,14,15). Las mutaciones de la proteína p53 se correlacionan con el consumo de tabaco (11). Algunos estudios han evidenciado pérdida de la función del p53 en cerca del 40 al 70% de los tumores de célula pequeña y en cerca del 40 al 60% en los tumores de no célula pequeña (9,14,15).

Cerca del 15 al 25% de los cánceres pulmonares desarrollan anticuerpos contra la proteína p53, sugiriendo la posibilidad que la mutación de la proteína p53 puede llevar a una respuesta inmune humoral (9,14,15).

– Vía de la p16INK4A-Cyclin D1-CDK4-RB: es la vía central para controlar la fase de transición de la G1/S del ciclo celular (9,11,15). Al igual que con la anterior, la inactivación de esta vía es frecuente en los tumores pulmonares encontrándose en aproximadamente el 90% de los tumores de célula pequeña y en solo un 15 a 30% de los tumores de célula no pequeña (9,11,15). De igual forma su presencia en los tumores de célula no pequeña es un signo de mal pronóstico (9,11,15). Si bien todos pertenecen a la misma vía, éstas se pueden subdividir en diferentes partes, cada una con sus funciones específicas. El Gen del retinoblastoma o RB Gen que se halla en el cromosoma 13q14, da rasgos de mal pronóstico (9,11,14,15). La Cyclin D1 y CDK4 se encargan de inhibir la actividad del RB gen, de esta forma su sobreexpresión está ligada al crecimiento del cáncer pulmonar (9,11,14,15).

El gen p16INK4A regulan la función del gen RB por inhibición de la CDK4 y CDK6, por ende su inhibición conlleva a un aumento del crecimiento tumoral (9,11,14,15). Si bien la inhibición del gen RB y del p16INK4A concomitantes son raras, la sobreexpresión del CyclinD1 y CDK4 si pueden coexistir con cualquiera de los dos aumentando así su acción sobre el crecimiento del tumor (9,11,15).

PTEN, FHIT, TGF- b y retinoides y carotenoides

– El Gen PTEN: dado que su función inicial es la supresión del crecimiento tumoral, la mutación de este gen ha sido encontrada en con relativa frecuencia en algunos tumores primarios del pulmón (9).

– El Gen FHIT: al igual que el anterior es un gen que promueve el control del crecimiento tumoral, sin embargo, entre un 40 a 80% de los tumores de células pulmonares se encuentran anormalidades a nivel de mRNA lo que conlleva a una inadecuada función tumoral y por ende facilita el crecimiento tumoral (9).

– Vía del TGF- b: esta familia regula la proliferación de algunos tipos celulares (9). Las mutaciones a nivel de este gen han sido ampliamente relacionadas con el cáncer de colon, sin embargo, su relación con el Cáncer Pulmonar no ha sido relacionada de manera frecuente (9).

– Retinoides y carotenoides: tienen una función importante en la regulación de la morfogénesis pulmonar durante el desarrollo fetal, es por eso que las anormalidades que se desarrollen en esta vía van a estar relacionadas con el desarrollo de grupos celulares anormales, incluyendo células cancerosas pulmonares (9).

Familia BCL2 y apoptosis

La expresión de las proteínas BCL2 se puede correlacionar con la diferenciación neuroendocrina del cáncer pulmonar (9,15). La expresión de la proteína BCL2 ha sido observada en cerca del 75 al 95% de los tumores de célula pequeña, tumores que son más quimiosensibles, dada la respuesta mediada por la apoptosis (9,15).

Respuesta del huésped y progresión del tumor

– Complejo mayor de histocompatibilidad: el complejo mayor de histocompatibilidad Clase I está, down-regulation en todos los tipos de cáncer incluyendo el pulmonar (9).

– Fas y ligando fas: La vía fas y su ligando juegan un papel importante en la inducción de la vía de la apoptosis, este mecanismo está sobre expresado en la células de defensa en los pacientes con tumores de cualquier tipo lo que facilita el mayor crecimiento tumoral (9).

Angiogénesis tumoral

El factor de crecimiento endotelial es el factor más importante en la angiogénesis tumoral, teniendo una baja expresión en los tumores de no célula pequeña, los cuales cursan con una baja vascularización (9). Sin embargo, otros tipos de factores como el factor de crecimiento del fibroblasto se encuentra con una alta incidencia en los tumores de no célula pequeña, encontrándose hasta en un 70% (9). El factor de crecimiento celular derivado de las plaquetas se correlaciona con mal pronóstico (9). El factor tisular se relaciona con una baja densidad de microvasos, así como con un mal pronóstico en los tumores de no célula pequeña (9).

Factores que tienen influencia en la formación de metástasis

La formación de metástasis de cada uno de los tumores, depende tanto de los factores del huésped, como había sido expuesto anteriormente, como de los factores propios de cada tumor. Dado que para la invasión de otros tejidos, los tumores requieren de la invasión de los vasos, y del transporte celular a través de ellos, las moléculas de adhesión juegan un papel importante en la fisiopatología de los tumores.

– E-Caderinas: ha sido relacionada con la diferenciación tumoral, incrementando las metástasis linfáticas y se asocia a un mal pronóstico en los tumores de no célula pequeña (9).

– Integrinas: su expresión ha sido asociada a mal pronóstico en los pacientes con adenocarcinomás (9).

– CD44: la expresión del CD44v6 ha sido correlacionada con pronóstico adverso en los pacientes con estadio I de los tumores de célula no pequeña (9).

– Colágeno tipo IV: baja expresión en los tumores de mala diferenciación (9).

Patología

Dentro de los tumores pulmonares debemos tener en cuenta que al igual que los demás tejidos no todos son malignos.

Tabla 3. Clasificación Histológica de los Carcinomas Pulmonares.

1. Lesiones Preinvasivas:
    a. Displasia escamosa/carcinoma in situ.
    b. Hiperplasia Adenomatosa Atípica.
    c. Hiperplasia Celular Difusa Idiopática del tipo Neuroendocrino.
2. Carcinoma Escamocelular
    a. Papilar.
    b. Células Claras.
    c. De Célula Pequeña
    d. Basaloide    
3. Carcinoma de Células Pequeñas:
     a. Carcinoma Combinado de Célula Pequeña.
4. Adenoarcinoma:
     a. Adenocarcinoma Acinar.
     b. Adenocarcinoma Papilar
     c. Carcinoma Bronquioloalveolar:
         1- No Mucinoso.
         2- Mucinoso.
         3- Mixto Mucinoso y no Mucinoso
         4- Indeterminado
     d. Adenocarcinoma Sólido con Mucina
     e. Adenocarcinoma con Subtipos Mixtos
         1- Adenocarcinoma fetal bien diferenciado
         2- Adenocarcinoma mucinoso (“coloide”)
         3- Cistadenocarcinoma mucinoso
         4- Adenocarcinoma en Anillo de Sello.
         5- Adenocarcinoma de Células Clara.
5. Carcinoma de Célula Grande:
     a. Variantes
     b. Carcinoma Neuroendocrino de Célula Grande.
          1- Carcinoma
     c. Carcinoma Basaloide
     d. Carcinoma Linfoepitelioma-Like
     e. Carcinoma de Células Claras.
     f. Carcinoma de Célula Grande con Fenotipo Rabdoide.
6. Carcinoma Adenoescamoso.
7. Carcinomas con Elementos Plemórficos, Sarcomatoides o SArcomatosos:
    a. Carcinomas con Carcinomas con Células en Aguja y/o Gigantes.
       1- Carcinoma Plemórfico.
       2- Carcinoma de Células en Aguja.
       3- Carcinoma de Células Gigantes.
    b. Carcinosarcoma.
    c. Blastoma Pulmonar.
    d. Otros.
8. Tumores Carcinoides:
    a. Carcinoide Típico
    b. Carcinoma Atípico.
  9. Carcinoma del Tipo de Glándula Salivar:
      a. Carcinoma Adenoide Quístico.
      b. Carcinoma Mucoepidermoide.
      c. Otros.
 10. Carcinomas no Clasificados.
World Health Organization/International Association for the Study of Lung Cancer; Histologic Typing of Lung and Plural Tumors; Berlin, Germany 1999, con permiso (16).

Sin embargo, si son ellos a los que más nos vamos a dedicar durante este capitulo, de otro lado los tumores de pleura y de mediastino serán tratados en otros capítulos.

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