Estado de la Terapia Inmunosupresora en el Trasplante Cardíaco, Ciclosporina

La ciclosporina fue descubierta en enero de 1972, durante la investigación de agentes antifúngicos (24); es un polipéptido cíclico de 1 1 aminoácidos, altamente estable, producido por el hongo Tolypocladium inflatum. La ciclosporina es casi totalmente insoluble en agua, por lo que es administrada por vía oral disuelta en aceite de oliva y etanol o intravenosa en un vehículo de etanol (25).

Desde el punto de vista de su farmacocinética, la ciclosporina tiene una pobre absorción intestinal y amplia variación en su biodisponibilidad (20% a 50%), y alcanza su pico en las concentraciones plasmáticas a las 3 ó 4 horas; estos valores son de aproximadamente I ng/mL en el plasma y de lA a 2.7 ng/mL en la sangre para cada gramo de droga administrado. En el plasma, el 95% se encuentra fijo a proteínas. Después de administración intravenosa. se logra una concentración relativamente estable. La bioequivalencia entre la dosis oral y la intravenosa es de 3/ l. Tanto con administración intravenosa u oral. la vida media plasmática es alrededor de 19 horas.

El metabolismo de la droga es un prerrequisito para su excreción, pudiéndose apenas recuperar en la orina menos de un 0.1% del compuesto sin metabolizar. Esto se lleva a cabo principalmente en el hígado y la gran mayoría de sus metabolitos son excretados en la bilis (26).

La ciclosporina actúa inhibiendo la transcripción del RNA mensajero de la Interleucina-2 en las células T, a través de su fijación en un receptor específico: la ciclofilina. Un efecto similar es producido por un agente al que nos referiremos más adelante el FK 506, a través de unas llamadas “proteínas ligadoras de FK” (27). Inhibiendo la interleucina-2 la ciclosporina previene la proliferación celular T ante un antígeno. Adicionalmente, es inhibida la expresión genética del interferón gama y la interleucina-3.

La ciclosporina es la columna vertebral del tratamiento inmunosupresor en trasplante cardíaco; a pesar de que por sí misma no tiene una actividad inmunosupresora suficiente. se emplea en la profilaxis temprana del rechazo. en el mantenimiento crónico y en el manejo de los rechazos establecidos. Cuatro horas antes de la cirugía se administra la primera dosis de ciclosporina oral de acuerdo con las cifras de depuración de creatinina así:

[column size=”1-2″ style=”0″ last=”0″]Depuración de creatinina:
* 40 mLlmin
* 40 – mLlmin
* 50 – 60 mLlmin
* 60 mLlmin[/column]

[column size=”1-2″ style=”0″ last=”0″]Dosis de ciclosporina:
4 mg/kg
5 ..
6 ”
8 “[/column]

La dosis postoperatoria inicial es de 4-8 mg/kg. la misma que recibió preoperatoriamente el paciente. y es necesario ajustar a diario la dosis para mantener un nivel sérico de 250 a 300 ng/mL cl primer mes y cntre 150 y 200 ng/mL. posteriormente.

La dosis total se divide en dos dosis orales (8 am. y 6 pm.). La determinación de los nivelcs se hace por distintos métodos incluyendo radioinmunoensayo. cromatografía líquida y polarización de fluorcscencia. entre otros (36) (Diagrama de variables N° 2).

Algunos programas retrasan cl inicio de la ciclosporina en el postoperatorio hasta el segundo o cuarto día, con lo que se disminuye la nefrotoxicidad sin incremento de los episodios tempranos de rcchazo (28).

En el control de las dosis diarias de ciclosporina es importante tener en cuenta. adcmás de los niveles de depuración de creatinina que hemos mencionado. la función hepática y las cifras de tensión arterial.

La ciclosporina produce varios efectos colaterales; los más importantes son la hipertcnsión arterial y la nefrotoxicidad, pero también se puedc presentar hepatotoxicidad, hirsutismo. hipertrofia gingival. náuscas, temblor y reacciones alérgicas (25). Nos referircmos a los más relevantes en la siguiente discusión.

La ciclosporina se ha asociado con la generaclon de hipertensión arterial independientemente del órgano trasplantado e incluso en pacientes que la reciben para el tratamiento de otras altcraciones inmunomediadas. La hipertensión postrasplante se caracteriza por elevada resistencia vascular sistémica. eyección cardíaca normal y moderado compromiso de la función renal. Aunque puede presentarse durante la primcra semana postrasplante, generalmente se observa unos 50 días después de la operación. Este efccto se presenta entre cl 38 y el 92°/c; de los pacientes con trasplante cardíaco. Se han propuesto varios mecanismos para la producción de la hipertensión, tales como vasoconstricción directa mediada por el sistema simpático (29). vasoconstricción renal con la consecuente retención de líquidos y de sodio (30). También se ha visto que la ciclosporina tiene la capacidad intrínseca de producir vasoconstricción e incrementar la sensibilidad a varias sustancias vasoconstrictoras (31 ).

Adicionalmente. la denervación del barorreceptor ventricular. compromete el reflejo colinérgico de vasodilatación, lo que contribuye a la hipertensión de los pacientes trasplantados (41). Estudios recientes señalan que la actividad simpática en realidad no se modifica con la administración de ciclosporina, pero que efectivamente se produce una vasoconstricción renal no neural, cuya etiología no está completamente clara. Por lo tanto. el tratamiento de estas formas de hipertensión puede hacerse con medicaciones antihipertensivas no antiadrenérgicas. Estudios comparativos de calcio-antagonistas y prazosín han mostrado que los primeros tienen acción protectora contra los efectos nefrotóxicos de la ciclosporina. de los que hablaremos adelante. además de su eficaz cfccto antihipertensivo (32, 33). Para explicar el mecanismo de la vasoconstricción renal se ha sugerido la participación de niveles elevados de endotelina-I, pero, aunque ésta se encuentra significativamente clcvada en pacientes trasplantados y tratados con ciclosporina. no se ha demostrado correlación entre los niveles dc endotelina-I y las cifras tensionales (34). Además es importante recordar que en pacientes con falla cardíaca congestiva hay, como una de las alteraciones neurohormonales periféricas, elevación de las cifras de endotelina-l. También se ha postulado que la ciclosporina induce cambios en la síntesis de prostaglandinas, encontrándose un incremento en la producción del tromboxano A2, un potente agente vasoconstrictor en estos pacientes. Esta hipótesis ha conducido al estudio de los efectos de los ácidos grasos omega-3 en pacientes con hipertensión arterial postrasplantados, encontrándose a corto plazo, disminución de las cifras tensionales con la administración oral de ácidos grasos omega-3 (3 g/día). sin alterar los niveles séricos de creatinina o el perfil lipídico. Sin embargo, son necesarios más estudios para definir un posible mecanismo de acción, así como los efectos crónicos de su uso (35).

El más común y grave efecto colateral de la ciclosporina es el compromiso de la función renal. La nefrotoxicidad funcional de la ciclosporina consiste en una reducción, dependiente de la dosis, del flujo renal y de la filtración glomerular, probablemente asociada con factores tales como alteraciones en las prostaglandinas e incremento en los niveles de endotelina-l (37). Esta alteración funcional es reversible con la disminución de la dosis o la suspensión de la droga.

En algunas circunstancias se encuetran cambios morfológicos en el riñón, localizados en el epitelio tubular proximal y en las pequeñas arterias y arteriolas aferentes al riñón. Estos cambios comprenden vacuolización, aparición de mitocondrias gigantes y calcificaciones, frecuentemente asociados con dosis altas de inmunosupresión, pero también reversibles. No obstante el carácter reversible de estas alteraciones, los cambios arteriolares pueden progresar a fibrosis focal intersticial y a pérdida de nefronas (38).

Tales alteraciones están representadas por una oclusiónvascular progresiva que lleva a glomeruloesclerosis, atrofia tubular y remplazo de nefronas por tejido cicatrizal.

Recientemente se ha despertado particular interés sobre el posible papel fisiopatológico de la endotelina-l, en la generación de la nefrotoxicidad, encontrándose que aunque los niveles se elevan con la administración de ciclosporina, no son particularmente elevados en aquellos que presentan toxicidad renal (37). Sin embargo, dadas las características de la endotelina-l, que es el más potente vasoconstrictor identificado, su capacidad para producir proliferación e hipertrofia del músculo liso vascular y la posibilidad de una liberación paracrina no detectada, se justifican más estudios que investiguen esta hipótesis.

Para la prevención de este grave efecto de la ciclosporina se ha trabajado con los bloqueadores de canales de calcio, encontrándose que el verapamilo y otros calcio antagonistas inhiben la toma de ciclosporina en las células tubulares. Se ha mostrado que los bloqueadores de canales de calcio y la ciclosporina se enlazan a un probable sitio interactivo sobre una p-glicoproteína (gp 170), la cual está normalmente en las membranas celulares en el riñón y en el hígado (44). El diltiazem, administrado después de trasplante cardíaco, ha demostrado reducir los requerimientos de ciclosporina, por disminución en su aclaramiento plasmático que eleva los niveles sanguíneos, y por atenuar el desarrollo de nefrotoxicidad e hipertensión (45).

Parte de la investigación se ha dirigido al desarrollo de análogos de ciclosporina que produzcan menores efectos colaterales. Uno de los más prometedores análogos es el SDZ IMM 125, que ha mostrado tener una potencia inmunosupresora muy similar a la de la ciclosporina (39), con baja toxicidad en animales (40). Este derivado de la ciclosporina se encuentra actualmente en fase experimental (42,43).

Además de los efectos que ya hemos mencionado, se han informado, asociadas a la ciclosporina, neurotoxicidad (46), enfermedades linfoproliferativas, hiperuricemia y gota (47).

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