Anemia Megaloblástica y Manifestaciones Neuropsiquiátricas: Discusión

DISCUSIÓN

Nuestra casuística -observada en un lapso de 7 años- muestra la existencia de varios tipos de pacientes en riesgo de experimentar deficiencia de vitamina B12. En uno de ellos, el alcoholismo avanzado (19) y su estado de pobreza eran de notoriedad impresionante.

Es importante que los profesionales de la salud hagan comprender a la comunidad el papel de la vitamina B12 en el normal funcionamiento celular, con énfasis en los efectos de la carencia en el sistema nervioso -central o periférico- porque esto puede llevar a morbilidad discapacitante y aun a mortalidad, por hemorragiacerebral (21-23).

La falta de esta vitamina produce pseudodemencia o locura megaloblástica (24), el paciente se puede invalidar por una marcha severamente vacilante o tambaleante con el sufrimiento de traumas múltiples, la parálisis de las extremidades inferiores puede ser tan avanzada que lleva a la paraplejia espástica y a otros hallazgos de ominoso pronóstico (22,23).

Las alteraciones hematológicas, además de la anemia muestran alteraciones de pancitopenia (25-31). La dehidrogenasa láctica (LDH) aumenta, hay hiperbilirrubinemia con aumento de la bilirrubina directa, vitamina B12 en sangre

La cianocobalamina exige el consumo de alimentos de origen animal, varios autores sugieren que en los adultos las necesidades diarias son 5μg y de 0.4 – 2.4 en adolescentes (30). Se habla que las leguminosas podrían compensar los requerimientos antes anotados, sin embargo la cantidad de cianocobalamina que estas contienen es muy baja (31).

Nuestro estudio muestra síntomas y signos neurológicos muy bien caracterizados:

Un paciente tenía características verdaderamente exóticas (astasia abasia) -consideramos que es único en la literatura médica nacional- demuestra en general que los casos de DCS son complejos, tienen múltiples signos y síntomas en su presentación, y en un momento dado quienes examinamos los pacientes debemos decidir si todos se engloban en un solo diagnóstico y forman un complejo de una misma causa (32,33).

Anatomopatológicamente se encuentran cambios característicos en la médula espinal, tubo digestivo y sistema nervioso. En la médula espinal se encuentran lesiones precoces como edema en las vainas de mielina y mínimos cambios en los axones en la parte central de los cordones posteriores.

En etapas avanzadas los cambios característicos son la vacuolización en la parte media dorsal de la médula y en menos proporción en la médula cervical. A nivel lumbar se comprometen solo los tractos piramidales (34-38). En los aspectos fisiopatológicos se debe considerar que la vitamina B12 y el ácido fólico son coenzimas esenciales para la síntesis de DNA.

El déficit de estos nutrientes básicos provoca una inadecuada síntesis de DNA, permaneciendo sin cambios la de RNA y de proteínas, esto trae crecimiento y maduración del citoplasma sin la simultánea maduración nuclear, de éste conocimiento podemos deducir que el déficit de B12 y folatos afecta todas las células que se multiplican, y recambian rápidamente como son: las de la serie mieloide, las del epitelio de las mucosas y las del epitelio gastrointestinal (39). La anemia se debe a eritropoyesis ineficaz y formación de hematíes anormales sensibles a hemólisis, la cual no tiene identificados bien sus mecanismos.

En la anemia perniciosa se llega a ver pancitopenia que explica muchas de las complicaciones que puede sufrir un paciente en un momento dado (40).

Actualmente se identifican muchos procesos asociados a trastornos autoinmunitarios de las glándulas tiroides y suprarrenales y aún a neoplasias y síndrome poliendocrino autoinmune (41,42) en un paciente con anemia perniciosa o DCS y efectos neurotóxicos como en el caso del óxido nitroso.

Las manifestaciones de déficit de vitamina B12 en la DCS se presentan básicamente en SNC y periférico a consecuencia de la afectación de dos sistemas enzimáticos. En el cerebro se afectan estructuras corticales y subcorticales como los registrados en un paciente de nuestra serie con signos extrapiramidales que mejoraron con la prescripción de cianocobalamina (43).

Los síndromes neurológicos son pseudodemencia, encefalopatía con alteración de la esfera mental, neuropatía óptica, mielopatía, neuropatía periférica sensitiva motora y autonómica y síndrome parestésico con pies calientes sin hallazgos neurológicos anormales (44).

La DCS suele presentar un inicio insidioso con debilidad, parestesias en manos y pies y alteración de la marcha, a veces evoluciona en forma no sospechada (45). Si bien nosotros encontramos signo de Babinski en la mayor parte de nuestros casos la anormalidad más consistente en la DCS es la alteración de la sensibilidad vibratoria y por consiguiente el signo de Romberg por cuanto existe desmielinización medular en los cordones posteriores y en la vía piramidal.

La neuropatía periférica más frecuentemente es axonal y la desmielinizante puede observarse aunque es inusual (37,46). Varios de nuestros pacientes presentaron combinación que mostraba compromiso medular y de nervios periféricos por lo que los reflejos de estiramiento muscular se pueden encontrar exaltados, disminuidos o normales (46). La ptosis del velo del paladar la observamos en dos pacientes, asumimos que esta se explica como expresión de compromiso del sistema nervioso periférico.

El compromiso de pares craneanos en forma aislada puede presentarse.

En la tabla 1 presentamos los datos de un colega (caso # 1) quien padeció un cuadro clínico de compromiso del velo del paladar, alteración en la deglución y disartria, coexistiendo con un cuadro de Lupus. Sus niveles de vitamina B12 fueron de 20 pg.

Este paciente había permanecido en los Estados Unidos dos meses alimentándose con carne de pescado exclusivamente, se comprobó infestación por Diphyllobotrium latum (12).

Las convulsiones fueron motivo de consulta en tres de nuestros pacientes, tal como están referidas en otros estudios (46-48); estas podrían explicarse cuales además explicarían las alteraciones cognitivas y de lenguaje por déficit de vitamina B12.

La sintomatología neuropsiquiátrica es muy común y puede ser la única o la inicial manifestación de la enfermedad (10,49-55). Las manifestaciones neurológicas ocurren con enorme frecuencia en ausencia de las manifestaciones hematológicas, tal como ocurrió en 3 pacientes de nuestra serie, en los cuales no existía anemia (50,51) y el VCM fue mayor de 100fL. La polisegmentación de neutrófilos se relaciona más con el déficit de cianocobalamina que con la misma anemia y la macrocitosis, desaparece entre los 10 a 15 días después de instaurado el tratamiento.

Los niveles séricos normales de vitamina B12 no excluyen el diagnóstico, pues debemos tener presente que muchos pacientes reciben suplementos vitamínicos o también pueden existir alteraciones mieloproliferativas y hepatopatías.

La carencia de B12 en los tejidos altera el funcionamiento de las dos reacciones fundamentales en que participa dicha vitamina (la desmetilación de la homocisteína a metionina y la isomerización del metilmalónicoCoA a succinilCoA) y se traduce en una elevación de los niveles de ácido metilmalónico en sangre u orina y/o de homocisteína total plasmática que se normalizan tras la administración de B12 y que están elevados en el 90% de los casos (52).

Su determinación es de especial utilidad cuando los niveles de vitamina B12 están entre 200 y 300μg y en aquellos cuyo déficit neurológico es por efecto del óxido nitroso.

Muchos autores confían en la prueba sérica de vitamina B12 para valorar el posible déficit de la misma, pero es una prueba poco específica y sensible.

Sus niveles pueden disminuir en el embarazo, uso de anticonvulsivantes, anticonceptivos orales, déficit de transcobalamina, déficit de folato, VIH y mieloma múltiple. Así mismo los niveles están elevados en insuficiencia renal, enfermedad hepática, enfermedad tipo linfoma y como reactante de fase aguda, por ésta razón actualmente la prueba se puede considerar sin suficiente sensibilidad y especificidad (34,37).

En el diagnóstico diferencial, cuando se propone el de Degeneración Combinada Subaguda, debemos plantearnos otras posibilidades.

En nuestro medio, estas incluyen:
  1. Tabes Dorsal. Trastorno de la marcha acompañado de pupila de Argyll Robertson. Dolores lancinantes de cintura o abdomen, que hacen pensar en un cuadro agudo y aun a practicar laparotomías. El VDRL y el FTA, ayudan a definir y confirmar el diagnóstico (48).
  2. Neuropatía Diabética. Pérdida de sensibilidad periférica y vibratoria. Con frecuencia vemos el pie diabético. En éste tipo de neuropatía el antecedente familiar de diabetes es fundamental.Disponemos actualmente de un medio de diagnóstico que brinda más seguridad para tomar una conducta, nos referimos a la práctica de la hemoglobina glicosilada (A1c) para diagnosticar la diabetes de acuerdo a la Asociación Americana de Diabetes (ADA). A1c igual o mayor de 6.5% indica diabetes (56-58).
  3. Deficiencia de Tiamina. Antecedentes de alcoholismo avanzado, desnutrición, se encuentra con gran frecuencia alteración en la sensibilidad del tipo de abatiestesia y apalestesia. Una triada de trastorno ocular (nistagmo) ataxia en la marcha y alteración mental ayudan a confirmar éste diagnóstico (36,59).
  4. Los signos y síntomas de DCS pueden presentarse mucho tiempo antes de objetivar en
    el paciente la anemia (50,55).
  5. Síntomas psíquicos pueden ser los primeros y preceder por algún tiempo a las otras alteraciones (51,54).
Durante el tratamiento con cianocobalamina se deben siempre hacer determinaciones de niveles séricos de potasio:

Cuando la deficiencia de B12 es severa, se puede producir una captación masiva de potasio por la médula ósea lo cual lleva a una hipocalemia rápidamente progresiva, siendo esto un riesgo para el paciente que puede llevar a la muerte súbita (56).

Los reticulocitos después de iniciar el tratamiento ascienden precozmente tercero a quinto día, los valores generalmente se normalizan a las tres semanas. Si los reticulocitos están altos estos también disminuyen paulatinamente en un lapso de 20 a 30 días.

A medida que se normalizan los reticulocitos se mejora la hemoglobina, en promedio las cifras de hemoglobina están normales a las 6 semanas. En los casos donde existe trombocitopenia o trombocitosis éstas se normalizan en corto período de tiempo.

Durante el tratamiento de la DCS, las alteraciones hematológicas se corrigen por completo, mientras que las alteraciones neuropsiquiátricas en una gran mayoría de casos son reversibles (60). En pacientes gastrectomizados o con cirugía gástrica para otros fines terapéuticos, si existiesen además síntomas de mala absorción se debe recomendar la administración profiláctica de 1000pg cada mes, durante los primeros tres meses y luego cada tres meses.

En muchas oportunidades esto no se le advierte al paciente sometido a cirugía gástrica, y posteriormente el paciente desarrolla trastornos en la marcha que se confunden con situaciones clínicas diferentes a la DCS.

Aunque el paciente reciba tratamiento, si la identificación del cuadro clínico se hace tardíamente, algunas alteraciones neurológicas pueden mejorar, pero existen muchos casos en los cuales el compromiso de la sensibilidad propioceptiva y la vía piramidal no lo hacen.

En cuanto a la prueba de Schilling:

Su valor real no es absoluto pues hay muchas interferencias intracelulares (59). La prueba tiene varias fases, en las que la medición de vitamina B12 radiactiva se hace en orina de 24 horas. En la primera fase, al paciente se le da vitamina B12 marcada y una hora después se le administra cianocobalamina parenteral. Un resultado normal será cuando se detecta al menos 5% de vitamina B12 radiactiva en la orina.

Menos de este porcentaje se considerará bajo, por lo que se procederá a la segunda fase, en la que la cianocobalamina marcada se administra con factor intrínseco. La normalización de la prueba indicará anemia perniciosa (por falta de factor intrínseco), lo que ocurre en el proceso autoinmune y en general por falta de células parietales. Si en ambas fases los resultados son bajos, se trata de una deficiencia de cianocobalamina por malabsorción de esta.

Muchos laboratorios clínicos han dejado de hacer esta prueba, ya que la producción de radioisótopos de cobalto y de vitamina B12 marcada se ha reducido notoriamente. Esta prueba puede omitirse sin daño para el paciente, siempre y cuando se le trate con suplencia vitamínica.

Los pacientes con deficiencia de vitamina B12 o anemia perniciosa requieren un seguimiento continuo con intervalos de cada mes por un año. Cada 6 meses se debe hacer un estudio hematológico completo. La dosis de mantenimiento de B12 debe ser por tiempo prolongado o aun por todo el resto de la vida (60), recordemos además que puede existir DCS con nivel sérico de vitamina B12 normal (61).

Hay que destacar la importancia de practicar el examen neurológico en todo paciente con anemia megaloblástica.

El déficit de vitamina B12, puede presentarse con cuadros clínicos exóticos, como en el caso de nuestro paciente con astasia abasia. Uno de nuestros pacientes presentó D. latum y otro mieloma múltiple.

Esta asociación ha sido informada en la literatura desde hace varias décadas, y su fisiopatología se refiere al alto consumo de cianocobalamina que ocurre durante la síntesis de las paraproteínas del mieloma. Incluso se considera que estaría contraindicado el tratamiento con la cianocobalamina, ya que estimularía el progreso del cáncer; el mieloma puede también infiltrar la pared gástrica (62).

Se debe sospechar déficit de vitamina B12 en la población expuesta a distintos riesgos como la pobreza, malos hábitos dietéticos, procedimientos quirúrgicos a nivel gástrico y alteraciones neuropsiquiátricas (63-66).

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al doctor Alfredo Jácome Roca, por su dedicación académica y sentido profesional en la edición de este trabajo. También para Ruby Stella Muñoz Navia, transcriptora del texto y la bibliografía.

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Fecha de recibido: Noviembre 20 de 2011
Fecha de aprobado: Mayo 31 de 2012
Dirección para correspondencia:
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Carrera 6 No. 14-02. Teléfono: 8234712.

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