Tratamiento de la Enfermedad de Graves Basedow: Tratamiento de la EGB

TRATAMIENTO DE LA EGB

Para el tratamiento del hipertiroidismo por EGB hay básicamente tres aproximaciones que son: el tratamiento farmacológico con el uso de medicamentos antitiroideos, el tratamiento con I-131 y la opción quirúrgica (tiroidectomía total o subtotal). Los factores que determinan la elección del tratamiento son la edad, la preferencia del paciente, la severidad de la enfermedad, el tamaño de la glándula, las tradiciones y los recursos locales.

Medicamentos Antitiroideos

Los medicamentos antitiroideos son moléculas simples conocidas como Tionamidas (Metimazol, Carbimazol y Propiltiouracilo) el Metimazol (MTZ) es el metabolito activo del Carbimazol (CBZ), y dado que la conversión de CBZ en MTZ en el organismo es virtualmente completa, sus efectos y equivalencia de dosis son comparables. Tanto el Propiltiouracilo –PTU- (6 Propil 2 Tiouracil) como el MTZ (1 Metil 2 Mercaptoimidazol) son derivados de la tioúrea, ambos medicamentos son atrapados dentro de la glándula tiroidea contra un gradiente de concentración, constituyendo un ejemplo de concentración de la droga en su sitio de acción. El MTZ tiene poca unión a proteínas, mientras que el PTU se une principalmente a la albúmina hasta en un 75%. A pesar de esta circunstancia la vida media del MTZ es de 4-6 horas y la del PTU de 60 minutos. Tanto el PTU como MTZ son rápidamente absorbidos desde el tracto gastrointestinal, alcanzando el pico sérico máximo a las 2 horas después de su ingestión. Sin embargo, los niveles séricos tienen poco que ver con sus acciones antitiroideas, ya que éstas dependen de la concentración intratiroidea. En general, las dosis no requieren ajustes en condiciones de falla renal o hepática, aunque la depuración del MTZ es menor en pacientes con enfermedad hepática (1,2).

Las Tionamidas inhiben la síntesis de hormonas tiroideas, pero no la liberación de las ya preformadas. Actúan como inhibidores de la organificación del yodo, así como de su unión a los radicales tirosina de la Tiroglobulina. También impiden el acoplamiento de Monoyodotirosinas (MIT) y Diyodotirosinas (DIT) para formar Triyodotironina (T3) y Tetrayodotironina (T4); además provocan interacciones directas con la molécula de Tg, son capaces de inhibir in vitro pero no in vivo la actividad de la TPO; incluso, el PTU inhibe la conversión periférica de T4 en T3, esta característica puede hacerlo muy útil en el tratamiento agudo de formas graves de hipertiroidismo; estos fármacos también pueden alterar la respuesta linfocitaria a diferentes estímulos in vitro, aunque no está claro si las concentraciones que se requieren para que se produzcan estos efectos puedan alcanzarse in vivo (1,3).

Dosis y esquemas de seguimiento:

La dosis usual de MTZ es de 15 a 30 mg, aunque a lo largo de la historia se han utilizado dosis de hasta 60 mg/día. La dosis de PTU es de 300 mg al día, dividido en tres dosis. La potencia 10:1 en relación MTZ/PTU es controvertida, e incluso subestimada, ya que dosis bajas de MTZ pueden controlar perfectamente a un número importante de sujetos con EGB. Una vez comenzado el tratamiento se debe evaluar la función tiroidea cada 4 a 6 semanas, al menos hasta alcanzar el estado eutiroideo o hasta que el paciente esté estable; posteriormente es posible controlar el paciente con dosis más bajas de los medicamentos como 5 a 10 mg de MTZ ó 100-200 mg día de PTU. Después de tres a seis meses, los intervalos de seguimiento pueden realizarse cada dos a tres meses y posteriormente cada 4 a 6 meses. Los niveles de TSH pueden permanecer suprimidos aun con niveles de T4 y T3 normales, por lo cual la medición de TSH es de poco valor al inicio del tratamiento. En aquellos sujetos que se presentan con niveles de T3 libre elevada, acompañada de niveles de T4 libre normal ó reducida la conducta a seguir es aumentar la dosis de la Tionamida y no seguir la tendencia de reducir la dosis recibida (3,4). Las Tionamidas han sido evaluadas al ser suministradas en el esquema “block-replace regimen” donde una dosis alta de Tionamida se administra con el fin de bloquear la producción de hormona tiroidea, junto a una dosis de remplazo de tiroxina; el otro esquema evaluado es el “titration block regimen” donde la dosis de la Tionamida se ajusta de acuerdo a la concentración de tiroxina sérica. Para ambos esquemas se ha evaluado también la duración de la terapia (6 meses vs 12 meses) y dosis altas (equivalentes a 40 mg o más de CBZ) vs dosis bajas (equivalentes a 30 mg de CBZ o menores) en el “block-replace regimen”. Los resultados han demostrado que existe cierta evidencia a favor, pero no estadísticamente significativa para la terapia con una duración de 12-18 meses respecto a aquella terapia con duración de 6 meses; el uso del “titration block regimen” produce mejores resultados que el “block-replace regimen” y no se ha demostrado que prolongar la terapia con una duración mayor a 18 meses origine mejores resultados que tratamientos con una duración entre 12-18 meses. Las recaídas son similares en los esquemas “block-replace regimen” y en el “titration block regimen” pero en el primero la tasa de efectos adversos y el riesgo de suspensión de la terapia es mayor que en el segundo, con una mayor tendencia a la presencia de agranulocitosis y rash. La tasa de recurrencia del hipertiroidismo posterior al manejo con Tionamidas es del 50-60%, siendo tal recurrencia más frecuente a los 3-6 meses después de la suspensión de dichos medicamentos (5).

El uso de altas dosis de Tionamidas se asocia con una mayor incidencia de agranulocitosis (12%). Lo anterior permite concluir que la terapia con Tionamidas para EGB debe realizarse como primera opción por medio del “titration block regimen” la cual se debe prolongar por 12-18 meses, debido a los menores efectos adversos que este régimen presenta; las dosis a utilizar deben ser equivalentes a una dosis diaria 65 años, sepsis y recuento de neutrófilos <100/mL (7).

El tratamiento de estos pacientes con G-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos) en pacientes con agranulocitosis y asintomáticos mejora la tasa de complicaciones infecciosas y la mortalidad, con una recuperación más rápida del recuento de neutrófilos, pero tales efectos no han sido reproducidos en sujetos con agranulocitosis y sintomáticos. A pesar de lo anterior, la mayor parte de expertos recomiendan utilizar G-CSF en sujetos con agranulocitosis inducida por Tionamidas. El uso de antibióticos con cubrimiento para gérmenes como Pseudomonas aeruginosa es usualmente necesario, al igual que las medidas universales de manejo para pacientes con neutropenia febril (8,9).

Tratamiento con yodo radioactivo

El tratamiento con Yodo Radioactivo es un procedimiento relativamente seguro, efectivo, pero puede asociarse con algún grado de exacerbación de la oftalmopatía y de la autoinmunidad en personas con EGB. Este método de tratamiento puede ser utilizado como primera opción de manejo, o bien como segunda opción después que el paciente ha recibido manejo con Tionamidas sin respuesta, o cuando persiste el hipertiroidismo posterior a tiroidectomía (cuando esta última ha sido escogida como modalidad de manejo). El Yodo Radioactivo se encuentra disponible en la forma de yoduro de sodio rotulado como I-131 (Na131I) en cápsulas y en solución oral. La eficacia de esta modalidad de tratamiento para hipertiroidismo se debe al daño celular inducido por la radiación, resultado de la emisión beta de alta energía, la magnitud de la cual es directamente proporcional a la dosis de radiación recibida por la tiroides, se considera que el principal efecto de la radiación es la alteración de la capacidad reproductiva de las células foliculares. La dosis de radiación absorbida por la tiroides estimula la formación de radicales libres con daño subsecuente en la estructura del ADN, causando muerte celular ó pérdida de la capacidad de crecimiento y división (10,11).

Mucho se ha escrito acerca de cuál es la mejor forma de administración del I-131, los regímenes que se han aceptado ampliamente en la literatura describen básicamente dos formas de suministro, en la primera se tiene en cuenta el peso estimado glandular –en gramos– y la captación de Yodo Radioactivo en 24 horas (régimen de dosis calculada). Las dosis descritas en este régimen van de 100 a 200 μCi por gramo. El otro régimen establece dosis fijas del I-131 basadas en el tamaño glandular por palpación (5, 10, ó 15 mCi, equivalentes a 185, 370 ó 555 MBq, respectivamente). No existe un acuerdo general acerca de la dosis que se debe administrar para tratar el hipertiroidismo por EGB, ya que los diversos estudios no han demostrado la superioridad de un régimen sobre otro y viceversa; para algunos, el uso del régimen de dosis calculada, debido a que la captación de Yodo Radioactivo también puede ser útil para ayudar a determinar la causa del hipertiroidismo (por ejemplo, en aquellos casos donde se sospecha también un hipertiroidismo por tiroiditis). Por el contrario, aquellos que prefieren el régimen de dosis fijas aducen que dicho método es más simple y más económico que el régimen de dosis calculada (12,13). En general, las dosis utilizadas en el régimen de dosis fijas van de 350-600 MBq (MBq: Megabequerels, es la unidad del Sistema Internacional –SI- para denotar la radioactividad; mCi: Es la otra unidad de medida de la radioactividad, donde 1 mCi=37MBq).

Varias fórmulas han sido descritas para el cálculo de la dosis de I-131 a suministrar; por ejemplo, una de ellas excluye el tamaño de la glándula tiroides del cálculo:

(296 MBq [8 mCi] x100/Porcentaje de captación a las 24 horas).

Otra fórmula, más utilizada se basa en el tamaño tiroideo y en la captación para calcular la dosis a administrar:

(ZxTamaño de la tiroides [en gramos] x100/Porcentaje de captación a las 24 h).

En esta fórmula, Z es el número deseado de Becquerels administrados por gramo. El rango de Z varía de 3,7 a 7,4 MBq (100-200 mCi). Ambas fórmulas tienen una alta tasa de éxito (definido como hipotiroidismo o eutiroidismo).

Es difícil establecer con precisión la dosis mínima que permita alcanzar un estado de eutiroidismo de forma permanente, el tratar de enfocar los regímenes con el fin de llevar al paciente a un estado de funcionamiento tiroideo normal puede ser engorroso y desalentador, por lo que puede considerarse que el propósito del tratamiento con I-131 es originar un estado de hipotiroidismo crónico, el cual se alcanzaría con dosis relativamente altas de I-131 (550-600 MBq: 15-16 mCi) para glándulas con volumen leve-moderado, y dosis de 800-900 MBq (20-25 mCi) para glándulas con volumen muy aumentado. Los que defienden este esquema de manejo consideran que una dosis fija en una cantidad suficiente para llevar al paciente a hipotiroidismo reduce el riesgo de recaída del hipertiroidismo, y de esta forma el paciente no se expone a dosis posteriores de I-131. En pacientes que no han tenido una respuesta adecuada al manejo con Tionamidas, la carga de radiación originada por el I-131 se reduce en un 30-50%. De una u otra forma, es necesario tener siempre en cuenta el principio de “tan bajo como sea razonablemente factible (As Low As Reasonably Achievable –ALARA-)”. A pesar de ello, cualquier dosis suministrada en cualquiera de los regímenes, puede resultar en un número de pacientes que reciben cantidades de I-131 que excede la dosis mínima requerida para llevar a dichos pacientes a un estado permanente de eutiroidismo (14,15).

La vida media efectiva del Yodo Radioactivo se define como el periodo de tiempo durante el cual la actividad del isótopo suministrado al paciente se reduce a la mitad, y se considera que es aproximadamente de 6 días, con un máximo de 8 días. Cerca del 10-15% de los pacientes experimentan una vida media efectiva muy corta, lo cual indica un rápido recambio del yodo en la tiroides; una forma de extender la vida media efectiva, además de la presencia de yodo al interior de la glándula, es incrementando la vida media biológica –ya que la vida media física tiene un valor constante-, lo anterior puede lograrse utilizando sustancias que inhiban la liberación de hormonas desde la tiroides, y que puedan suprimir la formación de coloide y la proteólisis de Tg, esto puede lograrse por medio del uso del Carbonato de Litio, el cual bloquea la síntesis de T3 y T4. La capacidad del carbonato de litio de suprimir la liberación de yodo se utiliza para pacientes con una corta vida media efectiva del Yodo Radioactivo, por lo que retardaría la liberación del mismo desde la tiroides, potencializando así su efecto terapéutico. Al utilizar el Carbonato de Litio en la terapia de personas con EGB éste debe preceder a la administración del Yodo Radioactivo en 3-4 días, en una dosis promedio de 500-700 mg/día (10 mg/kg) llevando a una concentración sanguínea de 0,4-0,8 nmol/L, la terapia debe mantenerse durante los siete días posteriores al tratamiento con Yodo Radioactivo y con dicho protocolo de manejo y por los días recomendados de uso es poco probable que se manifiesten efectos adversos desencadenados por el Litio (15,16).

La necesidad de considerar un segundo o tercer ciclo de terapia con I-131 implica que la primera dosis fue insuficiente, en general se recomienda dar un compás de espera de 3 a 6 meses después del primer ciclo para determinar la necesidad de una segunda dosis; muchos pacientes a las 12 semanas después de un ciclo inicial con I-131 persisten hipertiroideos y muy sintomáticos, aunque algunos tienen una respuesta tardía a este primer ciclo (hasta 6 meses).

El uso de betabloqueadores, antes del uso de Yodo Radioactivo puede reducir y aliviar los síntomas adrenérgicos; el uso de Tionamidas previo al I-131 puede originar que el paciente alcance un estado de menor magnitud del hipertiroidismo e incluso, llegar eutiroideo al procedimiento con Yodo Radioactivo; sin embargo, en los casos donde el paciente recibe manejo con Tionamidas es necesario aumentar la dosis de I-131 para reducir el riesgo de falla al tratamiento. El pretratamiento con Tionamidas antes de suministrar el I-131 se reserva para pacientes añosos, con enfermedad cardiovascular de base o Taquiarrítmias, y en aquellos con hipertiroidismo severo (17,18). El uso de Tionamidas previo a la administración de I-131 debe suspenderse 2-3 días antes de la terapia, y puede reiniciarse después del tercer día de realizada (y mantenerse hasta 4-6 semanas después de la misma).

Efectos adversos del I-131 y riesgo de malignidad:

El uso del Yodo Radioactivo puede originar tiroiditis por radiación, la cual se presenta en cerca del 1% de los pacientes y puede presentarse con algún grado de empeoramiento de los síntomas del hipertiroidismo, usualmente como consecuencia de la liberación de hormonas tiroideas por la destrucción originada por el I-131. Dicha sintomatología puede ser leve y no necesitar manejo específico de los síntomas de dolor y los desencadenados por el fenómeno adrenérgico, pero con frecuencia se presentan casos que requieren el uso de antiinflamatorios no esteroideos, betabloqueadores y glucocorticoides para aliviar los síntomas. Ocasionalmente los pacientes se presentan con disgeusia y xerostomía, las cuales pueden acompañar a la presencia de dolor y tumefacción en las glándulas submaxilares, sublinguales y parótidas; el manejo con hidratación adecuada y sialagogos comunes (cítricos, goma de mascar) usualmente alivian las molestias.

Varios estudios han evaluado la probabilidad de desarrollar cáncer en pacientes que han recibido manejo con Yodo Radioactivo para tratar el hipertiroidismo; algunos no han encontrado un aumento en el riesgo global de mortalidad por cáncer, otros han encontrado una disminución en la tasa global de muerte por cáncer, y un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de tiroides, en especial entre pacientes con bocio nodular tóxico (18,19); otros estudios reportan una reducción en el riesgo global de cáncer, pero con un incremento leve del riesgo de cáncer de tiroides y de colon; también se reporta un incremento del riesgo de cáncer de riñón, seno y estómago. El riesgo de muerte descrito por enfermedad cardiovascular posterior al uso de Yodo Radioactivo parece ser consecuencia más del estado tirotóxico per sé que por el tratamiento mismo.

Finalmente, se consideran contraindicaciones absolutas al uso del Yodo Radioactivo el embarazo y la lactancia, las contraindicaciones relativas son la presencia de nódulos tiroideos con riesgo de malignidad o malignos, y personas menores de 15 años (19,20).