Estudio Clínico del Avanafilo

avanafilo
Descripción General y Composición

Aníme®, es Avanafilo, inhibidor de fosfodiesterasa 5 de última generación1,2,3. Avanafilo al ser derivado pirimidínico presenta una alta selectividad por la fosfodiesterasa 51–4 (PDE5), mayor seguridad e inicio de acción en tan solo 15 minutos1–5.

Presentación: Tabletas vía oral 100 mg ranuradas.6

Dosis: La dosis recomendada de avanafilo es de 100 mg/día por vía oral, con un rango entre 50 a 200 mg día2,3; está indicado para hombres mayores de 18 años con disfunción eréctil. Aníme® se da en tableta por vía oral, quince a treinta minutos antes de la relación sexual prevista. El ajuste o mantenimiento de la dosis dependerá de la respuesta clínica del paciente y de la valoración médica. La dosis máxima de avanafilo es de 200 mg2,6,7.

Puntos clave de Aníme®

Seguridad

1. Porcentaje de abandono por efectos secundarios similar a placebo3,4,7,8,9.

2. Avanafilo presenta menores tasas de cefalea, dispepsia, mialgias en comparación con otros iPDE52.

3. No requiere ajuste de dosis en adultos mayores2.

4. Avanafilo tiene menos eventos adversos hemodinámicos y es seguro para su uso en pacientes con medicamentos antihipertensivos2.

5. Avanafilo 120 veces más selectivo por PDE5 que por PDE6, 10.000 veces más selectivo por PDE5 que PDE1 y 19.000 veces más selectivo por PDE5 que PDE11, lo que confiere menor riesgo de efectos secundarios1,10.

6. Los estudios de avanafilo han mostrado una selectividad superior para la isoenzima fosfodiesterasa 5 (PDE5) y menos interacciones con otras isoenzimas, presentando por lo tanto menos efectos secundarios e interacciones medicamentosas1,2,3.

7. Su vida media plasmática relativamente corta reduce el riesgo de interacciones medicamentosas una propiedad importante en los pacientes polimedicados11.

Eficacia

1. Avanafilo mejora significativamente el índice internacional de función eréctil, la penetración(SEP2), y satisfacción (SEP3)3,4,7,8.

2. Avanafilo tiene inicio de acción rápido en tan solo 15 minutos1–5.

3. El efecto de Avanafilo permanece durante 6 horas o más y puede mantener los beneficios a más largo plazo en algunos pacientes2,4,7,11.

4. Los pacientes han estado constantemente satisfechos con los efectos de avanafilo, incluyendo ésos que habían intentado previamente y fallado otras terapias de disfunción eréctil2,3,4,7,9.

5. Los beneficios de avanafilo también se aplican a pacientes con comorbilidades tales como aquellos con diabetes3 o prostatectomía radical7.

Perfil farmacológico

1. Avanafilo es un nuevo inhibidor de PDE5 de última generación aprobado por FDA y EMA que ofrece un perfil farmacodinámico y farmacocinético favorable1,12

2. Avanafilo al ser derivado pirimidínico presenta una alta selectividad por la fosfodiesterasa 51–4, mayor seguridad e inicio de acción en tan solo 15 minutos1–5

3. Avanafilo tiene inicio de acción rápido en tan solo 15 minutos1–5. Otros estudios han demostrado inicio de 10 minutos con 200 mg y 12 minutos con 100 mg11.

4. Avanafilo tiene una vida media entre 5,36 a 10,66 horas5.

5. Alcanza niveles plasmáticos máximos en menos de 30 minutos con efectos postdosificación5,12.

Introducción a los Inhibidores de Fosfodiesterasa

La primera generación de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5) revolucionó la evaluación y el tratamiento de la disfunción eréctil (DE), convirtiéndose en la terapia de primera línea sugerida por todas las principales sociedades científicas14. Estos iPDE5 orales han demostrado ser eficaces en un gran porcentaje de pacientes con disfunción eréctil15,16.

Sin embargo, en la actualidad, a pesar de la disponibilidad de tratamientos eficaces, hasta el 60-70% que buscan atención médica interrumpen su tratamiento por diferentes razones después de 2-3 años de seguimiento15 16. Estos datos sugieren que los pacientes dejan de tomar el medicamento por razones distintas al fracaso de terapéutico. La adherencia a la terapia es un determinante importante y de éxito en el tratamiento de la DE.

En términos clínicos el grado de compromiso que se requiere y la sensación del paciente sobre la rapidez con que deben actuar los iPDE5 son algunas de las razones que explican el abandono a este tratamiento17. Otra de las razones de falta de adherencia a estos tratamientos son los efectos secundarios relacionados con la inhibición de otras PDE que pueden causar cefaleas, mialgias, rubicundez entre otros.

Recientemente, un nuevo iPDE5, avanafilo, está disponible en Colombia con alta afinidad por PDE51-6 que sugiere un bajo porcentaje de efectos secundarios con un buen el perfil de seguridad1-4 lo que puede mejorar la adherencia para esta terapia2, 3, 8, 9.

Importancia Clínica de las Fosfodiesterasas

La PDE5 es sólo uno de los 11 miembros de una familia amplia de fosfosdiesterasas18. Las alteraciones visuales asociadas con sildenafilo están relacionadas con la inhibición del fotorreceptor PDE6, que hidroliza el cGMP y se expresa casi exclusivamente en la retina18,19. Por lo tanto, la selectividad es otro punto clave para disminuir los efectos secundarios18.

Las mialgias de tadalafilo están relacionadas con la inhibición de la PDE11,20,13. Otros efectos secundarios comunes relacionados con todos los PDE5 incluyen cefalea, rubor, congestión nasal y taquicardia, mientras que los eventos graves son extremadamente raros2,9,20.

Aunque no son potencialmente mortales, estos eventos secundarios pueden ser extremadamente molestos y contribuir a la interrupción de la terapia2,9,20.

Desde el punto de vista clínico es importante analizar y revisar conceptos moleculares de las enzimas fosfodiesterasas y sus isoformas18 y efectos que producen por la inhibición, de tal manera que la selectividad por la PDE5 cuenta un papel fundamental20 (Ver tabla 1).

Tipos de fosfodiesterasa en el ser humano y algunos efectos por su inhibición. *IC50: Concentración Inhibitoria máxima media: Concentración del IPDE5 que se requiere para inhibir el 50% in vitro de alguna isoenzima de PDE.

 

Farmacología Clínica

Avanafilo es el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5) aprobado por la FDA en el 2012 y la EMA 2013, para el tratamiento de la disfunción eréctil. Químicamente se define como C23H26ClN7O3. Actúa inhibiendo la enzima específica de la fosfodiesterasa tipo 5 que se encuentra en varios tejidos corporales, pero principalmente en el cuerpo cavernoso del pene22,23. (Ver figura 2, 3 y 4)

El Óxido Nítrico entonces se activa la enzima guanilato ciclasa, que resulta en aumento de los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), produciendo la relajación del músculo liso y flujo de entrada de sangre al cuerpo cavernoso23,24.

Avanafilo es el iPDE5 de última generación a diferencia de las generaciones anteriores (sildenafilo , tadalafilo y vardenafilo), su fórmula estructural es diferente, al ser un derivado pirimidínico de con alta selectividad hacia la PDE51, y efectos secundarios similares a placebo vs los anteriores son derivados purínicos1,12. (Ver figura 2 y 3).

La ventaja de avanafilo es que tiene un inicio de acción muy rápido en comparación con otros inhibidores de PDE5. Se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración máxima en aproximadamente 30-45 minutos3,4,8. Aproximadamente dos tercios de los participantes fueron capaces de participar en la actividad sexual dentro de los 15 minutos3,4,8.

Descripción

Avanafilo, inhibidor de fosfodiesterasa 5 de segunda generación1,2,3. Avanafilo al ser derivado pirimidínico presenta una alta selectividad por la fosfodiesterasa 51–4, seguridad e inicio de acción en tan solo 15 minutos1–5.

Farmacocinética

Avanafilo se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una mediana del Tmáx de 30 a 45 minutos. Su farmacocinética es proporcional a la dosis dentro del intervalo de dosis recomendado. Se elimina predominantemente por metabolismo hepático (principalmente por el CYP3A4). El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol o ritonavir) se asocia a una mayor exposición en plasma del Avanafilo. Avanafilo tiene una semivida terminal de aproximadamente 6-17 horas22,26,27.

Varones de edad avanzada:

Los pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores) presentaban una exposición comparable a la observada en pacientes más jóvenes (18-45 años). Sin embargo, los datos relativos a sujetos mayores de 70 años son limitados23,26,27.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥ 50 – < 80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 – < 50 ml/min), no se alteró la farmacocinética de una sola dosis de 200 mg de avanafilo. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal en hemodiálisis23,26,27.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) la exposición fue comparable a la de los pacientes con una función hepática normal cuando se administró una única dosis de 200 mg de avanafilo23,26,27. La exposición 4 horas después de la dosis fue menor en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) que la observada en pacientes con una función hepática normal después de 200 mg de avanafilo.

La concentración y exposición máximas fueron similares a las observadas después de que los pacientes con función hepática normal recibieran una dosis eficaz de 100 mg de avanafilo23,26,27.

Farmacodinamia

Avanafilo no causa directamente la erección del pene, sino que afecta la respuesta a la estimulación sexual. El mecanismo fisiológico de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (ON) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual22,23. (Ver figura 4 y 5).

El Óxido Nítrico entonces se activa la enzima guanilato ciclasa, que resulta en aumento de los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), produciendo la relajación del músculo liso y flujo de entrada de sangre al cuerpo cavernoso23,24

Avanafilo aumenta el efecto del ON mediante la inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), que es responsable de la degradación de cGMP en el cuerpo cavernoso; cuando la estimulación sexual causa liberación local de ON, la inhibición de la PDE5 por causa del Avanafilo aumenta los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo que resulta en la relajación del músculo liso y aumento del flujo de entrada de sangre al cuerpo cavernoso; en las dosis recomendadas22,23.

Avanafilo es un inhibidor reversible potente y altamente selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 específica de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP). Cuando la estimulación sexual produce la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de PDE5 por Avanafilo aumenta los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso del pene. Esto provoca la relajación del músculo liso y a la entrada de sangre en los tejidos del pene, lo que produce una erección. Avanafilo no tiene ningún efecto en ausencia de estimulación sexual22,24,28.

Eficacia Clínica del Avanafilo

En los ensayos clínicos se evaluó el efecto de Avanafilo sobre la capacidad de los hombres con disfunción eréctil (DE) para conseguir y mantener una erección el tiempo suficiente para una actividad sexual satisfactoria. En tres ensayos clínicos aleatorizados, dobles a ciegas, controlados con placebo y de grupos paralelos de hasta 3 meses de duración se evaluó Avanafilo en la población general con DE, en pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 y DE y en pacientes con DE tras prostatectomía radical sin afectación de los nervios bilaterales. Un total de 1.168 pacientes recibió Avanafilo a demanda a dosis de 50mg, 100mg y 200mg.

Se dio instrucciones a los pacientes para que tomaran 1 dosis de la medicación del estudio aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la actividad sexual3,7,24,27,28. En hombres con diabetes de tipo 1 o de tipo 2, el porcentaje medio de intentos que terminaron en un coito satisfactorio fue de aproximadamente 34 % y 40 % para los grupos tratados con 100 mg y 200 mg de Avanafilo, respectivamente, en comparación con aproximadamente un 21 % para el grupo de placebo26. (Ver tabla 3)

Además, se incluyó a una subpoblación de pacientes en un ensayo de extensión abierto subpoblación de 493 pacientes tratados con Avanafilo durante al menos 6 meses y 153 pacientes durante al menos 12 meses. Inicialmente se asignó a los pacientes a recibir 100 mg de Avanafilo en cualquier momento durante el ensayo, además podían solicitar aumentar la dosis de Avanafilo a 200 mg o reducirla a 50 mg según su respuesta individual al tratamiento26.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración incluyo 145 hombres con placebo y Avanafilo 100 y 200 mg bajo demanda. La variable principal de eficacia fue la proporción de intentos sexuales durante el periodo de tratamiento en los que se alcanzaron erección suficiente para mantener una penetración por 15 minutos después de la dosificación. Avanafilo fue eficaz dentro de aproximadamente 15 minutos de la dosificación en comparación con placebo. A diferencia del tratamiento estadísticamente significativo en el porcentaje de intentos sexuales exitosos se demostró ya a los 10 minutos después del tratamiento11.

En todos los ensayos se observaron mejoras estadísticamente significativas en todas las medidas de eficacia primaria para las tres dosis de Avanafilo en comparación con el placebo. Estas diferencias se mantuvieron con el tratamiento prolongado26.

En la población general con Disfunción Eréctil, el porcentaje medio de intentos que dan lugar a un coito con éxito fue de aproximadamente 47%, 58% y 59% para los grupos tratados con 50mg, 100mg y 200mg de Avanafilo, respectivamente, en comparación con aproximadamente un 28 % para el placebo11,26.

En hombres con Disfunción Eréctil tras prostatectomía radical sin afectación de los nervios bilaterales, el porcentaje medio de intentos que terminaron en un coito satisfactorio fue de aproximadamente 23 % y 26 % para los grupos tratados con 100mg y 200mg de Avanafilo, respectivamente, en comparación con aproximadamente un 9 % para el grupo de placebo26.

En todos los ensayos fundamentales de Avanafilo, el porcentaje de intentos con coitos satisfactorios fue significativamente mayor para todas las dosis de Avanafilo en comparación con el placebo en todos los intervalos de tiempo tras la administración de la
dosis estudiados26. Además, ha demostrado en diferentes estudios que 100 y 200mg de Avanafilo son efectivos y bien tolerados en pacientes con disfunción eréctil11.

Existen otros estudios fuera de indicación, con resultados favorables, por ejemplo el dr. Gabor y sus colaboradores estudiaron avanafilo en disfunción eréctil y rehabiliitación peneana en dosis de 100mg día durante 60 días, con resultados interesantes33. En el caso de hipertensión arterial pulmonar (HAP) todos tienen un efecto de clase, pero se requieren más estudios para evaluar la respuesta de avanafilo en este tipo de pacientes con HAP34.

Seguridad de uso

Contraindicaciones y Precauciones

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto6.

Pacientes en tratamiento con nitratos orgánicos, nitroglicerina o compuestos donantes de óxido nítrico6.

Pacientes con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica6.

Pacientes con enfermedades cardio-vasculares en quienes la actividad sexual no está aconsejada por representar un riesgo potencial, dentro de las que se incluyen, antecedente reciente de infarto agudo de miocardio, angina inestable o angina estable secundaria a actividad sexual, insuficiencia cardiaca igual o mayor al grado 2, de acuerdo a la clasificación de la new york heart association (NYHA), arritmias no controladas, hipotensión o hipertensión arteriales no controladas6.

Avanafilo no se debe usar en pacientes con accidentes cerebro-vasculares de reciente aparición6.

El uso de Avanafilo no está indicado en los pacientes con insuficiencia hepática o con trastornos de la coagulación6.

Precauciones y Advertencias:

Antes de iniciar cualquier tratamiento farmacológico para la disfunción eréctil con Avanafilo, es necesario realizar una historia clínica y examen físico completos, con el fin de confirmar el diagnóstico y determinar la causa subyacente31.

Se recomienda iniciar el tratamiento con Avanafilo con la dosis más baja posible de acuerdo a la evaluación médica. El ajuste de la dosis dependerá de la respuesta clínica referida por el paciente y el seguimiento médico posterior. Avanafilo no tiene efectos significativos sobre la presión arterial y/o la frecuencia cardiaca de adultos sanos.

Sin embargo, antes de iniciar cualquier tratamiento farmacológico para la disfunción eréctil, se debe evaluar el estado cardiovascular del paciente, debido a que existe un grado de riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Avanafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo cual puede producir una disminución ligera y transitoria de la presión sanguínea y puede potenciar el efecto hipotensor de los nitratos o de los medicamentos alfa-1-bloqueadores31.

Los consumos de alcohol en cantidades mayores a 0.5 gramos/Kilogramo de peso, concomitantes a la ingesta de avanafilo, pueden producir una disminución de las cifras de tensión arterial. Se recomienda el consumo mínimo de alcohol, cuando el paciente esté en tratamiento con avanafilo31.

Los pacientes con antecedentes de enfermedad ácido-péptica o úlcera gastroduodenal, requieren de seguimiento durante el tratamiento con Avanafilo. Ante la exacerbación de síntomas asociados a esta condición, se debe suspender el medicamento31.

Avanafilo no tiene efectos significativos sobre el sistema de coagulación. Los pacientes que tienen trastornos controlados de la coagulación, pueden recibir tratamiento con Avanafilo, siempre y cuando los beneficios superen los riesgos y bajo el estricto criterio médico.
Este tipo de personas requieren de un monitoreo clínico estrecho. En caso de que se presenten manifestaciones asociadas a sangrado o disfunción hematológica, se debe suspender inmediatamente el tratamiento31.

Los pacientes con insuficiencia hepática o renal, clasificadas como leves, pueden recibir tratamiento con Avanafilo, siempre y cuando los beneficios superen los riesgos y bajo el estricto criterio médico. No se recomienda el uso de Avanafilo en pacientes con valores de depuración de creatinina menores a 30 ml/min o en aquellos por cuya función hepática, se hallen clasificados como Child-Pugh grado C31.

Avanafilo se debe administrar con precaución en personas mayores de 60 años; se recomienda la evaluación cardiovascular previa y no exceder de una tableta en el día31.

El uso de inhibidores de la PDE5 se ha asociado a alteraciones transitorias de la visión del paciente, como resultado de una inhibición cruzada con la PDE6. Avanafilo es un inhibidor altamente selectivo por la PDE5, por lo cual no tiene efectos significativos sobre la visión del paciente. Sin embargo, por efecto de clase se debe informar al paciente o de que en caso de presentar una alteración visual súbita en medio del tratamiento con avanafilo, debe suspender el medicamento y consultar con un médico inmediatamente31.

Los pacientes con deformidades anatómicas del pene o enfermedad de Peyronie, deben tener una valoración médica previa al inicio del tratamiento con Avanafilo. Estos pacientes tienen un riesgo mayor de priapismo secundario al uso de inhibidores de PDE5. Estos pacientes pueden recibir tratamiento con Avanafilo, si el criterio médico apoya el beneficio del medicamento31.

Los pacientes con anemia, mieloma múltiple o leucemia, tienen un mayor riesgo de presentar un priapismo secundario al uso de inhibidores de PDE5. En estos pacientes se recomienda el tratamiento con la menor dosis posible de Avanafilo y posterior al concepto médico que soporte el beneficio del medicamento31.

Interacciones

Avanafilo no debe administrarse en forma concomitante con nitratos orgánicos, Nitroglicerina o compuestos donantes de óxido nítrico31.

Los inhibidores del complejo CYP3A4, pueden aumentar los niveles y/o los efectos de Avanafilo. Dentro de esta categoría está Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Eritromicina, Claritromicina, Cimetidina, Ritonavir, Idinavir, Saquinavir y Atazanavir31. La administración de Avanafilo, no altera los niveles y/o los efectos de Warfarina31

Indicaciones

Tratamiento de la disfunción eréctil1,6

Dosificación

Hombres mayores de 18 años. Tomar una (1) tableta por vía oral, de quince a treinta minutos antes de la relación sexual prevista. El ajuste o mantenimiento de la dosis dependerá de la respuesta clínica del paciente y de la valoración médica. La dosis máxima de avanafilo es de 200 mg/día26.

Modo de uso

No se recomienda una nueva ingesta del medicamento, antes de que hayan transcurrido 12 a 24 horas desde la última toma4,7. En algunos casos se recomienda usar la dosis más baja de avanafilo, cuando se inicia el tratamiento6.

Uso en adultos

La dosis recomendada es de 100mg tomados a demanda aproximadamente 15 a 30 minutos antes de la actividad sexual. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad individual, la dosis se puede aumentar hasta un máximo de 200mg o disminuir a 50mg.

La pauta máxima de dosificación recomendada es de una vez al día. Para obtener una respuesta al tratamiento se requiere estimulación sexual26. Aníme® viene en tabletas ranuradas con estudios de homogeneidad de ranurarse32.

Se toma con alimentos, el inicio de la actividad puede verse retrasado en comparación con la administración en ayunas pero esto no afecta la eficacia desde el punto de vista clínico26. Por lo cual se puede administrar con o sin alimentos23.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad): No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Existen datos limitados en pacientes de edad avanzada de 70 años de edad o mayores26.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min). Avanafilo está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min pero < 80 ml/min) que fueron incluidos en estudios de fase 3 mostraron una disminución de la eficacia en comparación con aquellos con una función renal normal26.

Insuficiencia hepática: Avanafilo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh) deben iniciar el tratamiento con la dosis mínima eficaz y ajustar la posología en función de la tolerancia26.

Uso en varones con diabetes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes diabéticos26.

Población pediátrica: No existe una recomendación de uso específica para Avanafilo en la población pediátrica para la disfunción eréctil26.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4: Está contraindicada la administración conjunta de Avanafilo con inhibidores potentes de CYP3A4 (incluidos ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir y telitromicina)26.

En los pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir y verapamilo), la dosis máxima recomendada de Avanafilo no debe superar los 100 mg, con un intervalo de al menos 48 horas entre dosis26.

Reacciones adversas

Avanafilo es un medicamento muy bien tolerado2. La incidencia general de eventos adversos oscila entre 2 y 10% en las investigaciones disponibles y en todas ellas, estos han sido reportados como leves y moderados, pero no serios.

Los eventos adversos más frecuentes son: Cefalea (2.7%-12.1%), enrojecimiento facial (1.4%-13%), nasofaringitis (0.6%-5.1%), congestión nasal (0.6%-4.3%) y dolor de espalda (0.6%-3%). Infrecuentemente se ha reportado dispepsia, cansancio y fatiga. El priapismo y la alteración de la visión, son eventos muy poco frecuentes, que se han reportado en algunas series de investigación como casos excepcionales y aislados31.

Avanafilo no produce alteraciones de los parámetros de laboratorio y/o de electrocardiograma, así como tampoco exhibe modificaciones de los signos vitales del paciente31.

Presentación

Cada tableta recubierta contiene avanafilo 100 mg en blíster. Caja por 1, 4 tabletas. 6,32

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