Lupus Inducido por Medicamentos

1Carlos Alberto Cañas D., Médico Internista Reumatólogo. fundación Valle
del Lili. Santiago de Cali.; 2Pablo Eduardo Perafán B.,Residente de
Medicina Interna. CES – Fundación Valle del Lili. Santiago de Cali.

Resumen

Se describe el caso de una paciente de 55 años quien consulta por un síndrome febril asociado a artralgias, y en cuyos exámenes relacionados con su estudio se encuentran unos ANAs positivos a títulos altos. Tenía como antecedente el uso de captopril por hipertensión arterial. Se sospecha la presencia de lupus inducido por medicamentos. El retiro de la medicación llevó a la resolución del cuadro clínico y paraclínico.

Summary

We describe a 55 years old female patient who consulted by fever syndrome, arthralgias and the presence of high tittles positives antinuclear antibodies. She had arterial hypertension in treatment with captopril. We suspected the clinical diagnoses of drug induced lupus. The withdraw of captopril was associated with the remission of the clinical and laboratory manifestations.

Introducción

Desde la década de los ochenta, varios casos de pacientes con manifestaciones relacionadas con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), fueron asociadas al uso de Captopril e informados en la literatura1-2. El síndrome clínico y paraclínico de autoinmunidad que define el Lupus Inducido por Medicamentos (LIM), ha llamado la atención desde 1945, cuando Hoffman describió el primer caso de una enfermedad parecida al LES tras el tratamiento con Sulfadiacina3. En 1952, J.D. Morrow y col. informaron hallazgos similares con el uso de Hidralazina, un año después de su introducción en el tratamiento de la hipertensión maligna4. Posteriormente, se estableció que el uso de Hidralazina se asociaba a LIM hasta en un 20% de los casos después de 3 años de tratamiento5-8. En años mas recientes, otros medicamentos como la Procainamida9-11, Isoniazida12-14, Alfa-metil dopa15-16, y D-penicilamina17-18 se asociaron al síndrome, con prevalencias entre el 1-5%, con variaciones en la presentación clínica, de curso generalmente benigno y con muy rara ocurrencia de compromiso en cerebro o riñón. En la actualidad alrededor de 35 medicamentos se han asociado con LIM (Tabla 1)19.

Tabla 1. Algunos medicamentos relacionados con el
desarrollo de lupus inducido por medicamentos

CLARAMENTE RELACIONADOS	POSIBLEMENTE RELACIONADOS	OCASIONALMENTE RELACIONADOS
Hidralazina Procainamida Minociclina	Fenitoina Isoniazida Clorpromazina Betabloqueadores Captopril Carbamazepina Nitrofurantoina Alfa-metildop Sulfonamidas	Anticonceptivos Estreptomicina Penicilina Sales de oro Fenilbutazona

A continuación se describe un caso bastante representativo de LIM asociado al uso de Captopril, que planteó dificultades diagnósticas iniciales en el contexto de un síndrome febril prolongado.

Caso clínico

L.E.V. Mujer de 55 años, natural de Cali, procedente de Manizales, ama de casa, con cuatro hijos.

Motivo de consulta y enfermedad actual: Refiere cuadro de 8 semanas de evolución de malestar general, fiebre de 38-40ºC, de predominio vespertino. Concomitantemente artralgias de hombros, columna cervical, rodillas y articulaciones metatarsofalángicas.

Revisión por sistemas: Síntomas depresivos. Niega compromiso cutáneo, síntomas secos, úlceras orales, fenómeno de Raynaud, alopecia u otros síntomas de importancia.

Antecedentes relevantes: Nunca había sido hospitalizada. Hipertensión arterial de tres años de evolución, en tratamiento con Captopril desde hacía 6 meses. Fumadora hasta hace 15 años. Última menstruación 3 años atrás.

Examen físico: TA 140/95 FC: 105 bpm, Peso 63 Kg. Piel normal, cuello normal, cardiopulmonar y abdomen normales. Osteoarticular: dolor a la abducción de ambos hombros, flexión de rodilla derecha y signos inflamatorios en metatarsofalángicas.

Se decide hospitalizar en la Clínica del Seguro Social de Manizales, con diagnóstico de síndrome febril prolongado.

Paraclínicos: Rx tórax, ecografía pélvica, TAC abdominal, ecocardiograma, electrocardiograma, hemogramas varios, electroforesis de proteínas, función tiroidea, renal y hepática normales. Hemocultivos seriados: negativos, factor reumatoideo negativo, seroaglutinaciones negativas, gota gruesa negativa, estudios para leptospira negativos, coprológicos seriados negativos para parásitos intestinales. Velocidad de sedimentación globular 45 mm/hora, proteína C reactiva 52 mg/dl, ANAs positivo patrón homogéneo 1:1280 (IFI células Hep-2. Gamagrafía ósea donde se aprecia aumento de la captación en hombros, rodilla derecha, tobillos y pies.

Se hace sospecha clínica de LIM, se retira Captopril, con lo cual la paciente presenta mejoría de su cuadro clínico, con desaparición de la fiebre y disminución de la intensidad del dolor articular. Un mes después del retiro de Captopril se realizan nuevos ANAs que fueron informados en 1:40 con igual patrón de inmunofluorescencia. Persistían artralgias que cedieron fácilmente con el uso de Deflazacort 6 mg/día durante un mes. El control de su hipertensión arterial se realizó con Verapamil.

Discusión

Esta paciente desarrolla un cuadro compatible con LIM, caracterizado por: fiebre, pérdida de peso, artritis de grandes y pequeñas articulaciones, aparición de ANAs, con posterior remisión de los síntomas y signos al suspender la medicación, además de presentar en pocos días descenso en los títulos de anticuerpos antinucleares. Estos parámetros son los sugeridos para clasificar a un paciente con probable LIM, sin ser criterios formalmente establecidos20.

Desafortunadamente en este caso no se contó con medición de anticuerpos antihistonas, hallazgo bastante frecuente y específico para el LIM21. Estos anticuerpos están dirigidos contra el complejo H2A-H2B, de las moléculas de Histonas de los Nucloesomas22-24.

Otros casos de LIM asociados a Captopril informados en la literatura, presentaron clínicamente fiebre, mialgias, artralgias3 o alteraciones cutáneas, siendo infrecuentes los hallazgos propios del LES1. Otros informes hacen referencia a la aparición de ANAs y antiDNA nativo, los cuales pueden ser positivos hasta en el 15% de los pacientes que reciben la medicación25.

La patogénesis del LIM es de mucho interés entre los investigadores que postulan factores ambientales como inductores de LES. Los posibles mecanismos patogénicos considerados son. (I) mimetismo molecular con ácidos nucleicos, (II) los medicamentos pueden alterar el DNA, haciéndolo inmunogénico, a través de mecanismos apoptóticos y exposición de moléculas de ácido nucleico al sistema inmune, (III) alteraciones de la inmunoregulación inducida por medicamentos, (IV) los medicamentos o sus metabolitos pueden interferir con la vía del complemento20, 26-28.

El LIM provee la oportunidad de contrastar factores genéticos que contribuyen con su desarrollo al compararlo con la forma idiopática de LES. Batchelor y col.29 estudiaron el HLA y los fenotipos de acetiladores en 26 pacientes con LIM asociado a Hidralazina, encontrándose en 25 (96%) acetiladores lentos. El HLA-DR4 fue prevalente (73%) en estos pacientes, comparado con el 33% en los controles normales, mientras que el HLA-DR3 fue prácticamente ausente. El 81% de los casos fueron mujeres, lo cual determina un factor de predisposición adicional. Estudios de HLA en otros casos de LIM son raros, aunque el HLA-DR4 sigue siendo prevalente20.

Medicamentos como Procainamida e Hidralazina, inhiben la metilación del ADN en los linfocitos T, generando aumento del LFA-1(CD 11a/CD 18, siendo esto suficiente para inducir autoinmunidad en modelos experimentales murinos26,30.

Desde el punto de vista clínico el LIM se caracteriza por la aparición súbita de poliartralgias (77-93%), artritis (18-76%), rash generalizado (6-34%) y fiebre (14-45%); además puede cursar con mialgias, malestar general, adenomegalias, hepato y/o esplenomegalia así como efusiones pleurales y pericárdicas que rara vez llevan a taponamiento cardiaco. El compromiso de sistema nervioso y renal es raro. Característicamente no aparecen los cambios en piel propios del LES31-34. Las manifestaciones más comunes se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Características diagnósticas
del lupus inducido por medicamentos

CARACTERÍSTICA	FRECUENCIA
Edad promedio Sexo Relación hombre: mujer Síntomas generales Artralgias RASH Compromiso renal ANAs Antihistona(H2A-H2B) Anti DNAsd Complemento ENAS (anti-Ro, anti-La, anti-Sm , anti-RNP)	50 Años 1:1 50% 93% 34% 5% 90% 95% Raro Normal Negativos

El tratamiento está basado en el retiro del agente causal y el uso de antiinflamatorios no esteroideos para el control de los síntomas. En caso refractario, los corticosteroides en dosis bajas pueden ser útiles20. El uso de altas dosis de corticosteroides, antimaláricos o inmunosupresores, no están indicado en el tratamiento del LIM.

Con el presente informe, se trata de motivar al médico para tener en mente la posibilidad de LIM en pacientes con síndrome febril, ANAs positivos, artralgias o artritis.

Referencias

1. Patri P, Nigro A, Rebora A. Lupus erythematosus-like eruption from captopril. Acta Derm Venereol 1985;65:447-448.
2. Pigott PV. Captopril and drug-induced lupus Br Med J 1982; 284: 1786.
3. Hoffman BJ. Sensitivity of sulfadiazine resembling acute disseminated lupus erythematosus. Arch Dermatol Syph 1945; 51: 190-192.
4. Morrow JD, Schroeder HA, Perry HM Jr. Studies on the control of hypertension by Hyphex II. Toxic reactions and side effects. Circulation 1953; 8: 829-839.
5. Condemi JJ, Moore-Jones D, Vaughan JH, Perry HM. Antinuclear antibodies following hydralazine toxicity. N Engl J Med 1967; 276: 486-490.
6. Perry HM Jr, Tan EM, Carmody S, et al. Relationship of acetyl transferase activity to antinuclear antibodies and toxic symptoms in hypertensive patiens treated with hydralazine. J Lab Clin Med 1970; 114-125.
7. Perry HM Jr, Late toxicity of hydralazine resembling systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis. Am J Med 1973; 54: 58-72.
8. Cameron HA, Ramsay LE, The lupus syndrome induced by hydralazine: a common complication with low dose treatment. Br J Med 1984; 289: 410-412.
9. Ladd AT. Procainamide-induced lupus erythematosus. N Engl J Med 1962; 267: 1357-1358.
10. Fakhro AM, Ritchie RF, Lown B, Lupus-like syndrome induced by procainamide. Am J Cardiol 1967; 20: 367-373.
11. Dubois EL. Procainamide induction of a systemic lupus erythematosus-like syndrome. Presentation of six cases, review of the literature, and follow-up of reported cases. Medicine 1969; 48:217-228.
12. Alarcón-Segovia D, Fishbein E, Alcalá H. Isoniazid acetylation rate and development of antinuclear antibodies upon isoniazid treatment. Arthritis Rheum 1971; 14: 748-752.
13. Bickers JN, Buechner HA, Hood BJ, Álvarez-Chiesa G. Hypersensitivity reaction to antituberculosis drug with hepatitis, lupus phenomenon, and myocardial infartion. N Engl J Med 1961; 265: 131-132.
14. Rotherfiel NF, Bierer WF, Gaefield JW. Isoniazid induction of antinuclear antibodies. A prospective study. Ann Intern Med 1978; 88: 650-652.
15. Dupont A, Six R. Lupus-like syndrome induced by methyldopa. Br Med J 1982; 285: 693-694.
16. Nordstrom DM, West SG, Rubin RL. Methyldopa-induced systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1989; 32: 205-208.
17. Chalmers A, Thompson D, Stein HE. Systemic lupus erythematosus during penicillamine therapy for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1982; 97: 659-663.
18. Chin GL, Kong NCT, Lee BC, Rose MI. Penicillamine induced lupus-like syndrome in a patient whit clasical rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18: 947-948.
19. Systemic lupus erythematosus in: Ellenhorn´s Medical Toxicology, 2nd ed. 1997 Williams & Wilkins. Baltimore p. 797.
20. Rubin RL. Drug-induced lupus in: Wallace DJ, Hahn BH Edit Dubois´s Lupus Erythematosus 5th Edition 1996 Williams & Wilkins. Baltimore: 871-901.
21. Fritzler MJ, Tan EM. Antibodies to histones in drug-induced and idiopathic lupus erythematosus. J Clin Invest 1978; 62: 560-567.
22. Nakamura RM, Tan EM, Update on autoantibodies to intracellular antigens in systemic rheumatic diseases. Clin Lab Med 1992; 12: 8.
23. Totoritis MC, Tan EM, Mc Nally EM, Rubin RL. Association of antibody to histone complex H2A-H2B with symptomatic procainamide-induced lupus. N Engl J Med 1988; 318: 1431-1436.
24. Burlingame RW. The clinical utility of antihistone antibodies. Autoantibodies reaction with chromatin in systemic lupus erythematosus and drug-induced lupus. Clin Lab Med 1997 Sep; 17(3): 367-378.
25. Kelleberg CG, Hoomtje SJ, Smit AJ, Weening JJ, Donker AJ, Hoeden PH, The TH. Antinuclear and antinative DNA antibodies during captopril treatment. Acta Med Scand 1982; 211: 297-300.
26. Yung R, Chang S, Hemati N, Johnson K, Richardson B. Mechanism of drug-induced lupus IV. Comparison of procainamide and hydralazine with analogs in vitro and in vivo. Arthritis Rheum 1997; 40: 1436-1443.
27. Rubin RL. Etiology and mechanism of drug-induced lupus. Curr Opin Rheumatol 1999; 11: 357-363.
28. Hieronymus T, Grotsch P, Blank N, Gruke M, Capraru D, Geiler T, et al. Chlorpromazine induces apoptosis in activated human lymphoblast: a mechanism supporting the induction of drug-induced lupus erythematosus? Arthritis Rheum 2000; 43: 1994-2004.
29. Batchelor JR, Graham Kl, Tinoco RM, Dorelly CT, Hughes GRV, Berstein R et al. Hydralazine-induced systemic lupus erythematosus: influence of HLA-DR and sex on susceptibility. Lancet 1980; I: 1107-1109.
30. Yung R, Powers D, Johnson K, Amento E, Carr D, Laing T et al. Mechanism of drug-induced lupus II. T cells overexpressing lymphocyte function-associated antigen 1, becomes autoreactive and cause a lupus-like disease in syngenetic mice. Journal Clin Inv 1996; 97: 2866-2871.
31. Drug-induced lupus in: Brenner & Rector´s The Kidney, 6th ed. 2000 W.B. Saunders Company. Baltimore.
32. Winke LA, Theodore GT. Drug-induced systemic lupus erythematosus. Drugdex 2001. Micromedex Inc. Healthcare series vol 109.
33. Knowles S, Uetrech J, Shear NH. Idiosyncratic drug reactions: the reactive metabolite syndromes. Lancet 2000; 356: 1587-1591.
34. Price EJ, Venables PJ. Drug-induced lupus. Drug Saf 1995; 12: 283-290.