Implicaciones funcionales de la localización de dos tipos de receptores de Estrógenos en el Cerebro

Germán Barón Castañeda, M.D.*

Resumen

Gracias a la amplia difusión que la terapia hormonal de suplencia ha tenido en los últimos años, gran parte de las investigaciones se han dirigido a entender la forma cómo los estrógenos actúan sobre diversos sistemas.

Recientemente fue descrito un nuevo tipo de receptor para los estrógenos, denominado el receptor beta. De manera paralela han aparecido una serie de reportes epidemiológicos que sugieren que la terapia de reemplazo estrogénico previene la aparición de enfermedad de Alzheimer.

Diversos estudios se han conducido para mostrar los efectos de los estrógenos sobre el sistema nervioso central. Basados en experimentos animales se ha demostrado que los dos tipos de receptores estrogénicos se encuentran localizados en múltiples áreas del cerebro.

Inicialmente este hallazgo fue interpretado como que el receptor alfa estaba implicado en funciones reproductivas, mientras que el receptor beta era responsable de las acciones no reproductivas de los estrógenos. El conocimiento actual muestra que ambos receptores están implicados en diversas acciones.

Se ha demostrado que a través de ellos los estrógenos ejercen múltiples funciones tales como disminuir la incidencia de depresión, mejorar la memoria, el aprendizaje y evitar el daño ocasionado por radicales libres. Otras acciones no son comprendidas en su totalidad.

Estos hallazgos abren las puertas para futuras investigaciones para poder sintetizar el compuesto “ideal” que ejerza el mayor efecto benéfico sobre los diversos sistemas.

Palabras claves: Estrógenos, Receptores de estrógenos, Sistema nervioso central.

Abstract

In past years hormone replacement therapy has been extensively used and its use has conducted a great amount of research focused on trying to understand the way estrogens act over diverse systems. Recently a novel type of estrogen receptor was described, called receptor beta. Likewise, several epidemiological

studies have suggested that estrogen replacement therapy (ERT) prevents Alzheimer’s disease. Various studies have addressed the issue of estrogen effects over the central nervous system.

Based on animal experiments, it has been described that both types of estrogen receptors are localized in multiple areas of the brain.

According to these findings it was suggested that receptor alpha was related to reproductive functions, while receptor beta was responsible for non-reproductive functions of estrogen.

Recent knowledge shows that both receptors are involved in different actions. It has been shown that acting on receptors estrogen may decrease the incidence of depression, increase memory and learning tasks and prevent injury due to free radicals.

Other effects are not yet completely understood. These data may bring about further research to find the ideal compound which could exert full beneficial effects over different systems.

Key words: Estrogens, Estrogen Receptors, Central Nervous System.

Clásicamente se había considerado que los estrógenos eran hormonas con acciones específicas dirigidas a la reproducción. Gracias a los avances realizados en los últimos veinte años en el campo de la terapia hormonal de suplencia se ha establecido que son diversos los órganos que poseen receptores para estrógenos y por ende múltiples las funciones que esta hormona ejerce en el organismo.

Si bien es cierto que en la década de los setenta se había establecido el mecanismo por el cual se creía actuaban los estrógenos, en los últimos años los experimentos realizados con moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM’s) sugieren que hay pasos intermedios, aún no comprendidos en su totalidad y, que posiblemente el mecanismo de acción de los estrógenos fuera diferente.

Un hallazgo ocasional realizado por el grupo de Kuiper en el instituto Carolinska empieza a cambiar el conocimiento sobre los estrógenos y su receptor. Ellos encuentran en la próstata de ratón un tipo de receptor diferente sobre el cual también actúan los estrógenos; fue denominado el receptor b. Su trabajo inicial no sólo muestra la diferencia entre los dos tipos de receptores sino también su distribución en diferentes tejidos.1-2

De forma paralela aparecen en la literatura una serie de trabajos epidemiológicos y clínicos que sugieren que la incidencia de enfermedad de Alzheimer es menor en aquellas mujeres usuarias de terapia hormonal de suplencia.3-12 Ya los estudios del grupo de Barbara Sherwin habían mostrado cómo hay una pérdida progresiva de la memoria verbal en la post-menopausia, directamente relacionada con los niveles séricos de estradiol y cómo la suplencia estrogénica es útil para prevenir dicha pérdida.13-18

Estos hallazgos sugieren que los estrógenos:

Pueden jugar un papel fundamental en algunas funciones nerviosas y en este punto radican la importancia y las implicaciones funcionales de la localización de los dos tipos de receptores estrogénicos en el cerebro.

Aunque el receptor alfa y el receptor beta guardan homología en su dominio de unión al DNA, tienen diferencias importantes en el sitio de unión a la hormona.

Esto hace que posean afinidad de unión diferente por los diversos compuestos esteroideos, por ejemplo, el receptor a tiene mayor afinidad por el dietilestilbestrol que por el 17 b estradiol y a su vez por el tamoxifeno. El receptor b es más afín por la genisteina que por el tamoxifeno. 1 Esto implica que de acuerdo a la distribución de los receptores en los tejidos, su acción será diferente.

Es reconocido que los estrógenos ejercen su acción a través de la unión con receptores localizados en el interior del núcleo.

El efecto final de la unión de la hormona con el receptor es la transcripción de RNA mensajero y por lo tanto, la síntesis proteica. Hoy se sabe que entre estos dos extremos hay una serie de pasos intermedios que explican por qué un compuesto esteroideo puede tener diferentes acciones en diversos tejidos.

Al unirse la hormona a su receptor se produce un cambio importante en la conformación espacial del mismo. A su vez, para que se logre la acción, deberá formarse un dímero de complejos hormona _ receptor.

Este dímero se une a un péptido llamado proteína adaptadora y todo este complejo se fijará al DNA para iniciar la transcripción.

Si el esteroide que se ha unido al receptor es diferente:

La conformación espacial que adquiera el complejo hormona _ receptor será distinta y, por lo tanto, se unirá a otra proteína adaptadora; el resultado es que se fijará de manera diferente al DNA y por ende la acción biológica resultante no será la misma.19

Algunos de los efectos que ejercen los estrógenos sobre el aparato cardiovascular y sobre la activación del sistema nervioso son muy rápidos y no pueden ser explicados por

su acción a través de receptores. Se ha postulado que existe otra vía por la cual pueden actuar los estrógenos, la “no genómica”; en este caso la presencia de canales de calcio en la superficie celular media el efecto de los estrógenos.20-21

En los últimos años se ha descrito otro tipo de receptores, denominados “receptores relacionados con el receptor de estrógenos”, de los cuales se han localizado dos isoformas en el cerebro de rata; han sido identificados como los receptores (g). Hacen parte de la superfamilia de receptores nucleares y se expresan especialmente durante el desarrollo prenatal.

La expresión de estos receptores podría estar relacionada con las diferencias que se observan en el desarrollo de áreas específicas del sistema nervioso central en los dos sexos.22

Gran parte de la investigación realizada en los últimos años se ha enfocado a localizar los dos tipos de receptores para estrógenos en el sistema nervioso central. La expresión de ambos es bastante extensa en diversas áreas del cerebro y en las astas dorsales (Tabla 1).

Las mismas células no necesariamente expresan los dos tipos de receptores, por lo cual se postula que seguramente tienen acciones diferentes.19

Si bien es cierto que no es fácil demostrar in vivo en humanos:

La presencia de receptores estrogénicos en el sistema nervioso central, diversos estudios en animales han corroborado su localización en áreas similares.

Formas parecidas de expresión se han encontrado en invertebrados y mamíferos por lo cual se puede inferir que seguramente en los humanos sucede algo similar.23-47

Tabla 1. Localización de los receptores de estrógenos en el sistema nervioso

Luego de describir los dos tipos de receptores estrogénicos y de identificar algunas de sus localizaciones, tanto en el cerebro como fuera de él, se ha tratado de ver qué implicaciones funcionales tienen. Se postuló inicialmente que su actividad era diferente: los receptores a relacionados con funciones reproductivas y los receptores b en aquellas funciones no relacionadas con la reproducción.

Al analizar qué sucede con las funciones reproductivas, se ha observado que los dos tipos de receptores estrogénicos están relacionados con ellas. Nuevamente es necesario remontarse al campo experimental y es así como aparecen trabajos que demuestran que en ausencia de receptor a se altera el comportamiento sexual masculino y femenino conduciendo a la esterilidad, mientras que en ausencia del receptor b sólo se producirá infertilidad.48-49

No hay duda que el receptor a se encuentra localizado en diversos sitios del sistema nervioso central relacionados con la reproducción. Es el tipo de receptor predominante en neuronas productoras de GnRH.25 Se expresa de forma simultánea con neuronas noradrenérgicas en la región más caudal del tallo.27 Este receptor se encuentra presente en la hipófisis, “glándula maestra” en el proceso reproductivo, desde el mismo desarrollo embrionario; inicialmente se localiza en lóbulo intermedio y luego en el anterior.35 En la hipófisis se encuentran expresados los dos tipos de receptores, predominando el a, excepto en la mujer prepúber; esta diferencia aún no tiene explicación.50

Los receptores b también se encuentran localizados en sitios relacionados con el sistema reproductivo. Por ejemplo, están presentes en el núcleo geniculado, sitio importante de unión entre los estímulos luminosos y el hipotálamo. Se ha demostrado que el receptor b es responsable de la expresión de genes de prolactina inducidos por estrógenos.50

Estos hechos conducen a una primera conclusión.

A diferencia de lo que inicialmente se pensó, hoy se cree que los dos tipos de receptores para estrógenos están implicados en las funciones reproductivas.

Como se había mencionado anteriormente, hoy en día se cree que las funciones no reproductivas de los estrógenos sobre el sistema nervioso central son trascendentales. En ellas, al igual que en las funciones reproductivas, están implicados los dos tipos de receptores estrogénicos.

Es conocida la mayor incidencia de depresión en la mujer post-menopáusica, así como el efecto que la suplencia estrogénica tiene al disminuir su aparición.

Esta acción es observada gracias al efecto neuromodulador de los estrógenos sobre la serotonina, neurotransmisor implicado en este trastorno.51

Se ha demostrado que el receptor a está localizado en el rafé medio y en las neuronas serotoninérgicas. No sólo actúa a este nivel sino que puede afectar la actividad eléctrica del hipotálamo a través de estructuras subcorticales.52

En otro sitio donde están expresados los dos tipos de receptores y posiblemente se relacionan también con los efectos de los estrógenos sobre el ánimo y la depresión, es en las zonas CA2 y CA3 del hipocampo, donde se localizan simultáneamente con receptores para la 5-hidroxitriptamina.53

Un punto que ha suscitado gran interés en los últimos años es la relación que existe entre los estrógenos y las funciones de memoria y aprendizaje.

Los trabajos realizados por Roberta Díaz Brinton:

Con neuronas de embriones de ratas han mostrado el efecto de esta hormona sobre el crecimiento de axones y dendritas.54-60

Esta es la razón por la cual se cree que es fundamental la localización de receptores en la zona de la amígdala, sitio en el cual residen las neuronas encargadas de estas funciones nerviosas. Se ha identificado la presencia de receptores a en la amígdala de primates. 41 Aún más, se ha demostrado en ratas como en ausencia de receptores a se compromete el aprendizaje y la manera cómo la suplencia estrogénica mejora la memoria en ratas de mayor edad.48

Otro aspecto en el cual posiblemente actúan los estrógenos para proteger el sistema nervioso central es en el daño oxidativo inducido por radicales libres. Al respecto hay que tener en cuenta, en primer lugar, el efecto anti-inflamatorio que poseen los estrógenos. Pero es más importante su acción directa sobre el daño oxidativo.

En diseños experimentales se ha demostrado que el receptor b no sólo se encuentra presente en las astas dorsales de la médula, sino que actúa a través de citoquinas como la Bcl-x y la proteína bcl-2, y disminuye el daño ocasionado por lesiones isquémicas.61

Se ha demostrado cómo también a través de la vía genómica, interactuando con receptores, los estrógenos protegen a las neuronas de la toxicidad inducida por glutamato.62-63

El hecho de haber demostrado la presencia de receptores para estrógenos en el cerebro ha abierto la posibilidad de gran cantidad de líneas de investigación. Esto ha conducido a una serie de descubrimientos respecto a posibles acciones de los estrógenos, algunas de las cuales aún no son comprendidas en su totalidad.

Se ha demostrado la presencia de receptores b en el núcleo paraventricular:

Localizados simultáneamente con oxitocina y vasopresina, por lo cual se postula que los estrógenos podrían tener algún efecto regulador sobre la secreción de estos dos péptidos.64

El receptor b también se ha encontrado en la microglia y se cree que, a través de la secreción de citoquinas, puede contribuir a la regulación del sistema inmune del cerebro.65 Se ha estudiado también la expresión de receptores en tumores, llegando a la conclusión que en el caso de los meningiomas el receptor b está presente en el 44%, mientras que el receptor a se encuentra en el 68%.

No se sabe si esta expresión diferente podría tener alguna relación con el pronóstico.66 Los anteriores datos permiten afirmar que los dos tipos de receptores estrogénicos están implicados en funciones no relacionadas con la reproducción.

Finalmente se puede decir que tanto los receptores a como los b tienen amplia distribución en todo el organismo. Su presencia en el sistema nervioso central se relaciona con múltiples funciones, algunas reproductivas y otras no. Los avances recientes en este campo abren las puertas para futuras investigaciones, de manera que se logre sintetizar el modulador selectivo del receptor de estrógenos ideal para lograr el máximo efecto benéfico en cada sistema.

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