Fitoestrógenos y la salud de la mujer

SERGIO ALVERNIA GONZALEZ*,
SANTIAGO PALACIOS GIL-ANTUÑANO**

* Médico Gineco-Obstetra, Universidad del Rosario.
Endocrinología Ginecológica, Instituto Palacios. Madrid, España.
Clínica Materno-Infantil San Luis. Bucaramanga, Colombia.
** Director Instituto Palacios de Salud y Medicina de la Mujer. Madrid, España.

Resumen

Los fitoestrógenos son compuestos no esteroideos derivados de las plantas que poseen una débil actividad estrogénica. Comprenden 4 grupos químicos: lignanos, isoflavonas, cumestanos y lactonas del ácido resorcílico, siendo el grupo más estudiado las isoflavonas, principalmente las derivadas de la soya como son: Genisteina y Daidzeina. Varios estudios epidemiológicos han demostrado que el alto contenido de soya en la dieta está asociado a una menor incidencia de ciertas patologías, como son la enfermedad cardiovascular, algunos cánceres hormonodependientes, como el de mama, endometrio, próstata y colon, la sintomatología climatérica, la osteoporosis, y las alteraciones del ciclo menstrual. Dado que estos compuestos exhiben una acción agonista o antagonista estrogénica que es tejido-específica, han sido agrupados dentro de los SERMs. También se ha postulado como responsable de su acción agonista estrogénica, su unión específica al receptor estrogénico b, además de la activación de otro tipo receptores que estarían vinculados con su potencial anticancerígeno. Numerosos estudios han demostrado su potencial para disminuir los sofocos, mejorar los parámetros de riesgo cardiovascular, prevenir la pérdida mineral ósea asociada a la menopausia, y mejorar la atrofia genitourinaria posmenopáusica. Por otra parte, varios estudios han encontrado que estas moléculas inhiben ciertas enzimas implicadas en la diferenciación y crecimiento tumoral, así como bloquean la proliferación in vitro de líneas celulares de cáncer de mama.

Palabras claves: menopausia, cáncer, osteoporosis, fitoestrógenos, acción, tejido específico (ATE).

Summary

The phytoestrogens are nonsteroidal plants containing compounds that have weak estrogenic activity. They are four chemical groups: Lignans, isoflavones, coumestans, and lactons of the resorcilic acid. One of the most studied groups is the soy’s isoflavones, the major substances being Genistein and Daidzein. Epidemiological data indicate that high intake of soy is related with a low incidence of cardiovascular illness, estrogen dependent cancers such as breast, endometrium, prostate, and colon, menopausal complaints, osteoporosis, and menstrual disorders. These compounds show estrogenic and antiestrogenic tissue-specific activity, and have been grouped in the SERMs. However they can have specific binding to the estrogen receptor b.

Many studies have showed the efficacy of phytoestrogens for improving the hot flushes, cardiovascular risk, postmenopausal osteoporosis, and genito-urinary atrophy. Moreover these compounds have been implicated in the differentiation and growing of in vitro breast cancer cells.

Key words: menopause, cancer, osteoporosis, phytoestrogens, tissue-specific activity (TSA).

1. Introducción

El interés creciente en los componentes de la dieta en algunas culturas, ha sido asociado en los últimos años con las diferencias en la incidencia y prevalencia de ciertas enfermedades, y por consiguiente el suprimir o involucrar en la dieta ciertos alimentos podría ser una de las estrategias de prevención en salud más importante a conseguir dentro de un sistema sanitario. Esta premisa ha traído consigo que una explicación loable para las diferencias epidemiológicas encontradas entre los países occidentales y orientales, sea en parte, el mayor contenido de soya en la dieta de algunos países asiáticos, en comparación con la típica dieta occidental, la cual es rica en grasas saturadas, baja en fibra, y baja en alimentos derivados de la soya.1,2

Varios estudios han demostrado una relación entre el consumo de comidas ricas en soya, y la baja frecuencia de ciertas entidades como la enfermedad cardiovascular, algunos cánceres hormonodependientes, como el cáncer de mama, endometrio, próstata y colon, la osteoporosis, sintomatología menopáusica, y alteraciones del ciclo menstrual. Dada la asociación hormonal de estas enfermedades, han sido implicados dentro de este contexto unos compuestos derivados de la soya, que poseen una débil actividad estrogénica y, que reciben el nombre de fitoestrógenos.2

La presente revisión quiere dar una visión objetiva de la utilidad clínica de estas moléculas, teniendo en cuenta que aunque son limitados los estudios al respecto, los datos actuales sugieren que los fitoestrógenos son unos compuestos que brindan grandes beneficios a mujeres posmenopáusicas, especialmente en el campo de los medicamentos alternativos a la Terapia Hormonal Sustitutiva (THS).3-6

2. Definición y Clasificación

Los fitoestrógenos son moléculas que han recibido este nombre por tratarse de compuestos derivados de las plantas que han demostrado tener algún tipo de actividad estrogénica, y dentro de los cuales se incluyen los siguientes grupos químicos: lignanos, isoflavonas, cumestanos, y lactonas del ácido resorcílico.7- 9

Estos compuestos se encuentran en una gran variedad de plantas, especialmente cereales, legumbres y hortalizas, sin embargo, los granos de soya y los granos enteros parecen ser las fuentes más abundantes. En el caso de los lignanos, se encuentran preferiblemente en los granos enteros, las isoflavonas en la soya, los cumestanos en la alfalfa y las coles, y las lactonas del ácido resorcílico son producidas por algunos hongos (moho) que contaminan los cereales, y por lo tanto se considera que estos últimos compuestos deben ser agrupados dentro del término micoestrógenos 9 (Tabla 1)

Tabla 1. Clasificación y origen de los principales fitoestrógenos
Clasificación y origen de los principales fitoestrógenos

3. Estructura bioquímica, absorción y metabolismo

Los fitoestrógenos son moléculas no esteroideas que poseen una estructura difenólica heterocíclica común7,8, a la cual se encuentran unidos grupos oxo, ceto, hidroxi, y ésteres de metilo, cada uno de los cuales está implicado en la diferente actividad biológica exhibida por estos compuestos 10 (Figura 1). Es importante destacar que en su forma nativa en los vegetales se encuentran como precursores, y que solamente después de ser ingeridos, y mediante la acción enzimática de las bacterias intestinales, se transforman en sus formas activas, las cuales son entonces absorbidas, ingresan a la circulación enterohepática y pueden ser excretados en la bilis, desconjugados por la flora intestinal, reabsorbidos, reconjugados nuevamente por el hígado, y excretados en la orina.7 Es por ello, que su absorción por la mucosa intestinal está definitivamente con dicionada por las bacterias de la flora intestinal, y por lo tanto el uso de antibióticos, o las enfermedades gastrointestinales, van a afectar el metabolismo de estos compuestos.7

IsoflavonasFigura 1. Isoflavonas.
Precursores y formas activas

Los principales lignanos son la enterolactona y el enterodiol, los cuales se producen por acción de las bacterias intestinales a partir de sus precursores metairesinol y secoisolariciresinol, respectivamente (Figura 2). Los cumestanos son el 4′-cumestrol y el metoxicumestrol.9

LignanosFigura 2. Lignanos.
Precursores y formas activas

Dentro del grupo de las isoflavonas encontramos la genisteina, la daidzeina y la gliciteina, las cuales son formas activas no glicosiladas que provienen de sus precursores glicosilados genistin, daidzein y glicitein, y que son producidas por acción de las glicosidasas de la flora intestinal. Además, la genisteina y daidzeina se producen a partir de los precursores biochanina A y formononetina mediante demetilación efectuada por las bacterias intestinales, y previo a su absorción sufren una serie de eventos enzimáticos, también por acción de la flora intestinal, que las transforman en el caso de la genisteina a dihidrogenisteina y 6′-hidroxi-O-desmetilangiolensina, las cuales son entonces absorbidas, y posteriormente metabolizadas a su forma inactiva p-etilfenol; en el caso de la daidzeina, es transformada en equol y O-desmetilangiolensina, y de esta manera se absorbe a través del epitelio intestinal 8,11 (Figura 3).

IsoflavonasFigura 3. Isoflavonas
Precursores y formas activas

Otro compuesto cuyos efectos se han venido estudiando en los últimos años, es la ipriflavona, que se trata de una isoflavona sintética producida a partir de una lactona del ácido resorcílico, que como parte de su metabolismo es convertida a genisteina, con una tasa de conversión equivalente al 10%, y de esta forma ejerce sus acciones biológicas.7,8,12

Otro punto a destacar es la actividad estrogénica de estos compuestos, para lo cual se ha medido la potencia relativa en cultivos de células humanas usando como punto de referencia arbitrario un valor de 1.00 para el estradiol, y de esta forma se han obtenido los siguientes resultados: cumestrol 0.202, genisteina 0.084, equol 0.061, daidzeina 0.013, biochanina A 0.0006, y formononetina menor a 0.0006.7,8. Además, se ha visto que la bioactividad de los complejos hormona-receptor producidos por las isoflavonas y el estradiol son funcionalmente equivalentes, aunque la disociación constante de genisteina en el receptor estrogénico determinada en estudios de unión competitiva, es 100 a 10.000 veces mayor que el estradiol y el dietilestilbestrol.8

4. Historia

Desde 1927 se conoce que los extractos de plantas muestran actividad estrógenica,13 y fue Walz en 1931, quien descubre que los alimentos ricos en soya tienen un alto contenido de isoflavonas, especialmente genisteina y daidzeina,14 sin embargo, es solamente a partir de 1946 cuando se identifica que estos compuestos pueden tener actividad biológica, al identificarse una isoflavona (equol) como factor etiológico de la infertilidad en un grupo de ovejas en Australia occidental que comían una especie de Trébol llamado Trifolium subterraneum. Estas ovejas presentaron quistes ováricos y endometriosis.15 Posteriormente, en 1973, Utian publica los resultados de un compuesto estrogénico no esteroideo llamado P1496 (ipriflavona), en el manejo de la sintomatología climatérica.16 Más adelante, en 1975, Farnsworth identifica varias plantas que contenían compuestos con actividad estrogénica y su potencial para el control de la fertilidad,17 y en 1979 se descubren concentraciones de fitoestrógenos en la orina de animales.18 En 1982, Axelson,19 y en 1984, Setchell,20 identifican isoflavonas en la orina de humanos, y es a partir de allí cuando se inician estudios epidemiológicos para aclarar la importancia de estos compuestos en la dieta.

5. Epidemiología

Desde hace unos años se han venido publicando en la literatura varios estudios epidemiológicos que sugieren que una dieta rica en fitoestrógenos se relaciona con un menor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, y algunos cánceres como el de mama, endometrio, próstata y colon.1,21-24 Estos estudios han comparado la dieta occidental con la dieta oriental, especialmente la de Japón y otros países asiáticos, encontrando que el consumo de productos derivados de la soya, y en especial de isoflavonas, varía ampliamente.1,24 La dieta occidental contiene 5 mg/día de isoflavonas, los países asiáticos 40-50 mg/día, y el Japón 200 mg/día.7 A partir de estos hallazgos se han medido la concentración de lignanos e isoflavonas en plasma y orina, encontrando relación con bajas concentraciones de estos compuestos y la mayor incidencia y prevalencia de las enfermedades anteriormente citadas,25-27 lo cual se refuerza aún más cuando descubren que inmigrantes japoneses en los Estados Unidos, que cambian sus hábitos dietarios, al cabo del tiempo igualan su riesgo con respecto a la población general, lo cual ingiere que no solamente los factores raciales y genéticos están implicados en el desarrollo de estas enfermedades.22,28

Otro tema que ha sido motivo de estudios epidemiológicos es la sintomatología climatérica, y en especial los sofocos, dado que aproximadamente 75-85% de las mujeres occidentales los experimentan, mientras que sólo un 15-25% de las mujeres japonesas aquejan este síntoma.29 Además, en Japón no existe una palabra para describir este tipo de sintomatología vasomotora,2,9lo que ha hecho pensar que no solamente existen diferencias culturales con respecto a las implicaciones sociales e individuales de la menopausia, sino que también existen otros factores, especialmente los dietarios, que estarían vinculados a la alta ingesta de comidas ricas en soya, y por consiguiente de fitoestrógenos, que disminuirían la incidencia de sofocos. Adlercreutz y colaboradores, estudiaron tres grupos de mujeres con dietas omnívoras: japonesas, americanas y finlandesas, encontrando que los niveles de isoflavonas en orina eran 100 a 1.000 veces mayores en el grupo de mujeres japonesas cuando se les comparaba con los otros dos grupos.24

Como hemos visto se le atribuyen a los fitoestrógenos propiedades estrogénicas y antiestrogénicas, ya que en la prevención de la enfermedad cardiovascular y los sofocos actuarían como agonistas, mientras que en la reducción de cánceres hormonodependientes actuarían como antagonistas. A partir de esta hipótesis, actualmente se ubica a estos compuestos dentro de los SERMs (del inglés: Selective Estrogen Receptor Modulator), es decir moduladores selectivos de los receptores estrogénicos.

6. Mecanismos de acción

Después de analizar los datos encontrados en la literatura acerca de los fitoestrógenos, podemos lanzar algunas hipótesis acerca de su mecanismo de acción, teniendo en cuenta como ya hemos dicho, que su perfil farmacológico los incluye dentro del grupo SERM. Por lo tanto su unión al receptor estrogénico conformaría una estructura tridimensional específica, que le permitiría ejercer su acción a nivel de un elemento de respuesta a nivel del DNA, también específico, y de esta manera tendría efectos estrogénicos y antiestrogénicos, que dependerían de proteínas adaptadoras que se acoplarían al complejo hormona-receptor, y que condicionarían una acción diferente en cada órgano (Figura 4) Además, podemos postular que existirían otro tipo de receptores diferentes a los estrogénicos, y cuya activación por parte de estas moléculas sería la responsable de los mecanismos anticancerígenos.

Efectos de los fitoestrógenosFigura 4. Efectos de los fitoestrógenos en el perfil lipídico

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