Enfermedad de Alzheimer y estrógenos

Miguel Bueno, Libardo Bravo, Alvaro Cuadros, William Cárdenas, Carmenza E. de Romero, Clara Torres, Arlex Echeverry, Martha Cifuentes, Gustavo Gómez**
*Grupo de estudio sobre menopausia, Clínica de Menopausia, CMI Auspiciada y financiado por Laboratorios Schering Colombiana S.A. **Correspondencia [email protected]

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (E.A.) es la forma más común de demencia . Demencia es un nombre genérico para síndromes degenerativos progresivos del cerebro, los cuales afectan la memoria, la ideación, el comportamiento y las emociones. Los síntomas pueden incluir: pérdida de la memoria, dificultad para encontrar las palabras adecuadas o comprender las que otras personas están diciendo, dificultad para realizar funciones previamente rutinarias y cambios de personalidad y del estado de ÁNIMO.

La demencia no es parte normal del enevejecimiento. No tiene límites sociales, económicos, étnicos ni geográficos. Cada persona puede experimentar la demencia de una manera particular, pero eventualmente pueden no tener control de sí mismos y necesitan ayuda para todos sus actos de la vida diaria. Existen diversas enfermedades las cuales pueden causar síntomas de demencia como resultado de los cambios que ellos tienen en su cerebro y la pérdida final de las neuronas. Aún no se conoce por qué algunas personas desarrollan demencia, pero existen múltiples factores de riesgo para el desarrollo de EA. Ellos incluyen: edad, genes, educación, alcohol y trauma cráneo encefálico. El diagnóstico de EA, por ahora, se hace sólo con base en los hallazgos de autopsia. Recientemente se han logrado establecer criterios de diagnóstico mediante técnicas especiales con resonancia magnética nuclear. No existe cura farmacológica para la EA. Actualmente se estudian nuevas drogas para la mejoría de algunos síntomas de la enfermedad. Todas presentan efectos adversos los cuales limitan su uso. Se plantea la conveniencia del uso de los estrógenos y posiblemente de los andrógenos para la mejoría de los síntomas de EA.

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, demencia, factores de riesgo, estrógenos, andrógenos.

Abstract

Alzheimer’s Disease (AD) is the most common form of dementia, Dementia is a generic name for progressive degenerative brain syndromes which affect memory, thinking, behaviour and emotions. Symptoms may include: loss of memory, difficulty in finding the right words or understanding what people are saying, difficulty in performing previosuly routine tasks and personality and mood changes. Dementia is not a normal part of ageing. It knows no social, economic, ethnic or geographical boundaries. Although each person will experience dementia in their own way, eventually those affected are unable to care for themselves and need help with all aspects of daily life. There are a number of diseases which cause the symptoms of AD as a result of the changes they have on their brain and the ultimate loss of nerve cells. It is not currently understood why people develop AD but there are many factors which have been suggested to have an effect on the risk of developing AD. Some of these include: age, genes, education, alcohol and head injury. There is no simple test to diagnose AD and the diagnose can only be confirmed with certainty by examining the brain at post mortem. More recently diagnostic crietria have been established by special techniques of nuclear magnetic resonance. To date, there is no pharmacological cure for AD. Currently, new drugs are being developed for the improvement of symptoms of the disease. They all present adverse effects which limit their use. The use of estrogens and possibly androgens for the treatment of AD is being proposed.

Key words: Alzheimer’s disease, dementia, risk factors, estrogens, androgens.

Introducción

Definiciones

Enfermedad de Alzheimer (E.A.) denominada así en memoria de Alois Alzheimer, neurólogo alemán, quien en 1906 describió los síntomas y los cambios en el tejido cerebral de una mujer fallecida a causa de una enfermedad mental rara. El cerebro de la paciente presentaba placas y ovillos de fibras nerviosas. En el cerebro de los enfermos con E.A. se encuentran también pérdida de células nerviosas en las áreas del cerebro responsables del proceso de la memoria y de otras funciones mentales y niveles bajos de sustancias químicas encargadas de llevar y traer complejos mensajes entre billones de células nerviosas importantes para el pensamiento y la memoria. Tomada en conjunto, la E.A. es una patología degenerativa del cerebro, la cual afecta la memoria, el área cognitiva y la conducta e interfiere con las actividades habituales diarias.

La E.A. es la forma más frecuente de demencia. Se describen, también, la demencia vascular y la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (20%), a la Enfermedad de los Cuerpos de Lewy, de Huntington, de Creutzfeldt-Jacob y de Pick. Otras enfermedades tales como los tumores cerebrales, el trauma craneano, trastornos metabólicos, disfunción tiroidea, malnutrición, el abuso de drogas, medicamentos y alcohol, también pueden causar confusión, deterioro mental y demencia. Igualmente, la Hidrocefalia con Presión Normal, la depresión y el delirio, pueden asociarse o al menos simular estados de demencia.

Aspectos Epidemiológicos

La E.A. se considera como la epidemia del Siglo XXI, debido al notorio aumento en la prevalencia e incidencia. Esto, debido al aumento de la expectativa de vida de la población en general y de las mujeres en particular. La incidencia hasta los 65 años es de 1:1000, mientras que en los mayores de 65 es de 1:20. El envejecimiento normal no parece ser la causa directa de la enfermedad ya que la mayoría de las personas de 80 y más años no la desarrollan.

En los Estados Unidos de Norteamérica, más de 4.000.000 de personas de edad avanzada sufren de E.A. Se espera que esta cifra se triplique en los próximos veinte años a medida que más mujeres y hombres vivan hasta los 80 y 90 años.1

La E.A. es más frecuente en mujeres que en varones (3:1) y la frecuencia es casi el doble por cada cinco años de avance de la edad.(Gráfica 1).

 Frecuencia de Enfermedad de Alzheimer por sexo y por edad.

Gráfica 1. Frecuencia de Enfermedad de Alzheimer por sexo y por edad.
Tomada de Jorm, 19872

Factores Predisponentes (supuestos)

1.  Edad avanzada
2.  Historia familiar de E.A. u otro tipo de demencia (RR > 2)
3.  Mutaciones en sitios genéticos específicos, sobre cromosomas (Presenilina 1 gen en el cromosoma 14, presenilina 2 gen en el cromosoma 1 y el gen de la proteína precursora amiloide en el cromosoma 21, causan formas poco comunes de E. A., las cuales se presentan antes de los 60 años).
4.  Historia personal o familiar de Síndrome de Down (Trisomía 21)
5.  Bajo nivel educacional
6.  Género femenino (3:1)
7.  Zurdería
8.  Trauma Cráneo-encefálico, incluyendo la Demencia Pujilística, en especial si se es mayor de 50 años, portador del Gen E4 alelo de apolipoproteína E y si ha habido pérdida del conocimiento.
9.  Depresión previa
10.  Exposición a solventes
11.  Exposición a aluminio (presente en el agua del grifo, los antitranspirantes, los antiácidos y el té) En este caso se encuentran ovillos neurofibrilares similares, aunque no iguales, a los de E.A.
12.  Enfermedad tiroidea
13.  Campos electromagnéticos (ocupaciones especiales, amalgamas dentales)
14.  Estrés psicológico temprano.

Factores de Protección (supuestos)

a.  Drogas anti-inflamatorias.3 La E.A. es rara en pacientes con artritis reumatoidea, consumidores habituales de AINES, los cuales actúan inhibiendo la colinesterasa, precursora de las prostaglandinas y destructora de la acetilcolina.

b.  Antioxidantes, los cuales actúan como captadores de radicales libres (Vitaminas E y C, entre otras).

c.  Hábito de fumar. La nicotina parece retardar la acción de la colinesterasa, haciendo más duradera la acción de la acetilcolina. Estudios en Europa muestran que el efecto protector, el cual retarda la aparición de la enfermedad por varios años, es válido para fumadores moderados. En los grandes fumadores, el riesgo de padecer la enfermedad es dos veces mayor.
d.  Alcohol. Estudios recientes indican que el consumo de 40 gm/día (mujeres) y 80 gm/día (hombres), disminuye la probabilidad de sufrir disfunción cognitiva4

e.  Niveles de colesterol. Se ha establecido que los niveles sanguíneos de colesterol modulan la formación de depósitos de péptido beta-amiloide (Abeta), principal constituyente de la placa beta-amiloide. Las estatinas, a su vez, cruzan la barrera hematoencefálica y disminuyen los niveles de colesterol por debajo de un nivel crítico e inhiben el paso amiloidogénico productor de Abeta, quizás por disminución de APP de microdominios de membrana de colesterol y de esfingolípidos. Además, los niveles bajos de colesterol celular reducen la habilidad de Abeta para actuar como base para la formación de nuevas neurofibrillas.5 Se considera, igualmente, que la acumulación y agregación de Abeta dentro del tejido cerebral es causa probable de EA. En este proceso participan de manera importante algunas enzimas responsables de la homeostasis del colesterol. Se ha encontrado que modificando los niveles de colesterol se puede influir el metabolismo de Abeta y que el uso de agentes hipolipidémicos, específicamente los inhibidores de la reductasa HMG-CoA, se puede reducir la incidencia de EA. Es posible que el colesterol influya sobre el metabolismo de Abeta de diversas maneras, por ejemplo, mediante alteración de la producción de Abeta y por cambios en el depódito y eliminación del compuesto.6-7

f.  Terapia de Reemplazo Estrogénico (TRE). Sin duda, el tema más debatido. Durante la última década, diversos estudios en animales y en humanos han demostrado un efecto benéfico de los estrógenos sobre la función cognitiva y sobre la memoria. Tal acción se ejerce sobre estructuras como el cerebro basal anterior, el hipocampo, el putamen caudado, el tallo cerebral medio y otros más, relacionados con la memoria y el proceso cognitivo.

Aspectos Genéticos

En los pacientes con E.A. se han encontrado anomalías en genes de los cromosomas 1, 14, 19 y 21. La enfermedad temprana se relaciona con los cromosomas 14 y 21 y la tardía con el cromosoma 19.

El síndrome de Down, relacionado con el cromosoma 21, puede coincidir con la E.A. si los pacientes alcanzan la edad suficiente para desarrollarla. Pueden no presentarse todos los síntomas. El mismo cromosoma 21 ha sido identificado como precursor de la proteína beta-amiloide de las placas neuronales halladas en la E.A. El gen ligado al cromosoma 19 es el responsable de la producción de apoE4, con riesgo aumentado para E.A. (Duplica el riesgo del 1 a 2 por 1000 en mayores de 50 años, pero no todos los portadores la desarrollan).

Aspectos Bioquímicos

Diversas substancias actúan directamente o como mediadoras en el proceso de la función cerebral y tienen por ello importancia en el estudio de la E.A.

a.  Acetilcolina: es el Hidróxido de Acetiletanoltrimetilamomio, éster del ácido acético de la colina, aislado de la ergotamina. Su papel como neurotransmisor al nivel de las sinapsis nerviosas es muy importante. Se encuentra disminuida en la E.A.

b.  Colinesterasa: pertenece a una familia de enzimas presentes en líquidos y tejidos corporales. Capaz de catalizar la hidrólisis de la Acetilcolina.

c.  Proteína Tau. Aislada en 1975 por Weingarten y colaboradores: se caracteriza por inducir la formación de microtúbulos. Diez años después se descubrió que Tau es el componente proteico predominante en los Filamentos Helicoidales Pareados (PH Fs) y en los ovillos Neurofibrilares (NFTs), lesiones patológicas características de la E.A. Posteriormente, se descubrió que Tau está más fosforilada en la E.A. que en cerebros de ancianos sanos.8-21

d.  Proteína beta-amiloide: sustancia fundamental para la formación de las placas neuríticas encontradas en la E.A. Su forma 42-aminoácido es críticamente importante en la patogénesis de la E.A. Se ha postulado que la proteína soluble beta-amiloide I-42 es rápidamente digerida en cerebros normales, pero no en la E.A.

e.  Presenilinas I y II: proteínas de los cromosomas 14 y 1, respectivamente. Sus anormalidades han sido implicadas en mutaciones autosómicas dominantes capaces de desarrollar E. A.

Aspectos Histopatológicos

a.  Placas neuronales. Es el hallazgo fundamental para comprender la patogénesis de E.A.9 Están constituídas por depósitos de proteína beta-amiloide. Se desconoce aún el mecanismo para su formación. Existe, igualmente, gran controversia acerca de la forma como su presencia lleva a la pérdida de las sinapsis y a la muerte celular consiguiente. Se postula que pueda ser mediante la acumulación intracelular de calcio.

b.  Ovillos neurofibrilares (tangles). Se encuentran en cerebros de pacientes con E.A. en estrecha asociación con la muerte celular, especialmente en zonas de influencia colinérgica. como el cerebro basal anterior y el hipocampo. Allí se localizan dentro de las neuronas de grupos celulares, los cuales eventualmente aparecen despoblados. Su número se correlaciona con la evolución de la enfermedad. Sus componentes principales son los filamentos hélico-apareados, constituidos casi totalmente por proteína Tau, cuya función normal es ligarse a los microtúbulos y así estabilizar la estructura de la célula nerviosa. La ultraestructura muestra los filamentos rectos enrollados en parejas. Ambos tipos de filamentos se encuentran en las neuronas con ovillos.10-22

El proceso evolutivo o secuencial se ha descrito así:

1.  Acumulación de proteína Tau hiperfosforilada (Enzima responsable?)
2.  Aparición de ambos tipos de filamentos y
3.  Muerte de la neurona

Los ovillos neurofibrilares vistos al microscopio electrónico son similares en EA y en ancianos cuerdos.

Características Clínicas

El inicio y curso clínico de la E.A. son, por lo general, imprecisos. Se pueden distinguir tres etapas:

1.  Temprana: El síntoma principal es alteración de la memoria y de la concentración, lo cual conlleva implicaciones de tipo personal, social y laboral, especialmente por incompetencia. Es una etapa de gran estrés para el enfermo ya que él está plenamente consciente de la situación. Las funciones motoras están conservadas.

2.  Intermedia: A medida que los síntomas se agravan, aparece dificultad para interpretar estímulos externos (tacto, vista, gusto, oído), insomnio, pérdida de la noción de tiempo/espacio, incoordinación motora, cambios de humor, agresividad, afasia, apraxia y anoxia. Necesidad de abandonar el trabajo y dejar de conducir. Aún puede conservar cierto grado de independencia.

3.  Tardía o avanzada: La demencia se acentúa, todas las funciones mentales se alteran, las funciones cognitivas desaparecen. Hay dependencia total de otras personas. Aparece labilidad a infecciones y la muerte se presenta por complicaciones como la neumonía.

Diagnóstico

Se desconoce la causa de la E.A. No existe, por ahora, ayuda alguna de laboratorio que permita diagnosticar con exactitud la E.A.

El diagnóstico puede ser:

a.  Posible: hay deterioro en dos o más funciones cognitivas (memoria, dicción, ideación), en asociación con otra enfermedad no causante de la demencia pero la cual dificulta el diagnóstico de E.A.
b. Probable: Similar al anterior, pero en ausencia de una segunda enfermedad coexistente.
c.  Seguro o definitivo: Confirmación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares. Sólo es posible mediante biopsia de cerebro o en tejidos de autopsia.

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