Recomendaciones para el uso de Estrógenos y Progestágenos en las mujeres peri y Postmenopausicas
Actualidad Inmediata
Posición de la North American Menopause Society, NAMS Octubre 14 del 2004-11-14
El uso clínica de estrógenos y progestágenos en mujeres a través de y más allá de la transición menopáusica continua siendo una fuente de debate y confusión. La plétora de nuevos estudios clínicos acerca de la terapia hormonal postmenopáusica (TH) publicados en los últimos años motivó a la North American Menopause Society (NAMS) a desarrollar informes sobre el uso de TH en Octubre del 2002 (Menopause 2003; 10 6-12); (Rev. Col Menop–) y Septiembre del 2003 (Menoapsue 2004; 10: 497-506; Rev. Col Menop–). El objetivo de esos reportes fueron hacer recomendaciones para clínicos y LAY PUBLIC acerca de el apropiado papel de la TH para mujeres peri y postmenopáusicas. Durante el 2004, el comité de Revisión de la NAMS reunió un Tercer Panel Consultivo para desarrollar un nuevo informe. Como en los análisis previos, toda la evidencia relevante publicada fue considerada. Después de la aprobación por el Comité Consultivo de la NAMS 2003-2004, el documento de la posición se libero en Octubre del 2004-1-14
Miembros del panel
El panel consultivo de TH 2004 estuvo compuesto por reconocidos expertos clínicos (miembros y no miembros de la NAMS) de áreas relevantes de cuidado de la salud relacionado con la menopausia, incluyendo investigadores del Womens‘Health Initiative y otros estudios. Todos los miembros del panel dieron sus declaraciones de intereses durante los últimos 2 años (presentados al final de este articulo).
La NAMS agradece a los siguientes individuos quienes trabajaron en el panel, asesorando al BOARD OF TRUSSTEES: Jefe del Panel: Wulf H. Utian, MD, PhD, FACOG – The Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology and Obstetrics and Gynecology, Case Western Reserve University School of Medicine; Consultant in Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation; President, Rapid Medical Research Inc., Cleveland, OH; NAMS Executive Director and Honorary Founding President, NAMS President 1989-1992, NAMS Board of Trustees 1989-Present.2 David F. Archer, MD – Professor of Obstetrics and Gynecology, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia; NAMS President 1997-1998, NAMS Board of Trustees 1995-2000.
J. Chris Gallagher, MD – Professor of Medicine, Department of Endocrinology and Metabolism, Creighton University Medical School, Omaha, NE; NAMS President 1994- 1995, NAMS Board of Trustees 1990-1996 and 2002-Present.
Margery L.S. Gass, MD – Professor of Clinical Obstetrics and Gynecology, University of Cincinnati College of Medicine; Director, University Hospital Menopause and Osteoporosis Center, Cincinnati, OH; NAMS 2002-2003 President, NAMS Board of Trustees 1999-Present; WHI and WHIMS Investigator. Morrie M. Gelfand, CM, MD – Professor of Obstetrics and Gynecology, McGill University; Honorary Chief of Obstetrics and Gynecology, The Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital; Co-Director, McGill University Menopause Clinic, Montreal, QC, Canada; NAMS 2001-2002 President, NAMS Board of Trustees 1997-2003.
Victor W. Henderson, MD, MS – Professor of Epidemiology and Neurology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA; NAMS Board of Trustees 2002-Present; Member, WHIMS External Advisory Board.
Howard N. Hodis, MD – Professor of Medicine and Preventive Medicine and Molecular Pharmacology and Toxicology; Director, Artherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles, CA. Rogerio A. Lobo, MD – Professor of Obstetrics and Gynecology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY; NAMS Board of Trustees 1989-1994.
Michael McClung, MD – Director, Oregon Osteoporosis Center; Assistant Director, Department of Medical Education, Providence Portland Medical Center, Portland, OR. Robert L. Reid, MD, FRSC – Professor of Obstetrics and Gynecology; Chair, Division of reproductive Endocrinology, Queen´s University Kingston, ON, Canada. Peter E. Schwartz, MD – The John Slade Ely Professor and Vice Chairman of Obstetrics and Gynecology, Section Chief of Gynecologic Oncology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.
Marcia L. Stefanick, PhD, FAHA – Professor of Medicine, and Obstetrics and Gynecology, Stanford University, Palo Alto, CA; HERS, WHI, and WHIMS Investigator, Chair, WHI Steering Committee. Nancy Fugate Woods, PhD, RN, FAAN – Dean, School of Nursing, Professor, Family and Child Nursing, University of Washington, Seattle, WA; NAMS President 1999- 2000, NAMS Board of Trustees 1997- 2002; WHI Investigator.
Metodología
El panel 2004 utilizo los reportes del 2002 y 2003 como punto de partida. Un búsqueda sistemática de la literatura se llevo a cabo para identificar nuevos artículos publicados después del reporte del 2003. Los finalistas también revisaron artículos relevantes. Considerando toda la evidencia se le pidió a los panelistas que dieran su punto de vista de todos los temas de consenso y no consenso desde el informe del 2003. Cada Panelista dio comentarios independientemente (es decir sin conocer la respuesta de los otros Finalistas). Todas las respuesta se recibieron en la oficina Central de la NAMS en dos listas: aquellas con consenso y las SIN consenso. Todas las respuestas fueron repartidas a todo el Panel. El Panel reviso todas las respuestas por conferencia telefónica en un intento de alcanzar consenso. Desarrollo posterior del informe a través de múltiples esquemas se llevo a cabo a través de internet. La recomendaciones clínicas se indicaron cuando se alcanzo consenso y también cuando las opiniones eran contrarias. Lo anterior claramente indica algunas de las áreas que necesitan investigación futura adicional.
La primera pregunta clínica fue diferenciar la relación riesgo beneficio de la terapia postmenopáusica con estrógenos, TE, y con estrógenos-progesterona, TEP para prevención y tratamiento de síntomas específicos relacionados con la menopausia.
La declaración de la posición se enfoco en el uso de productos aprobados por el gobierno para la prescripción de TE/TEP disponibles en los Estados Unidos y Canadá, preparaciones de TE/TEP de entrada al país, moduladores selectivos de estrógenos, SERMs u hormonas disponibles sin prescripción (incluyendo fitoestrógenos).
La declaración de posición fue revisada y aprobada por el comité directivo 2003-2004 de la NAMS. Una lista de las referencias más recientes acerca de TH se lista al final de este informe. Los niveles de evidencia indicados para cada uno de los estudios se baso en el sistema de gradación que evalúa el rigor científico del diseño de los estudios, desarrollado por la US Preventive Services Task Force. Una sinopsis de los niveles se presenta al final de la lista de referencias.
Comentarios Introductorios
Por la falta de evidencia en muchas circunstancias, el Panel tubo en cuenta todas las variables en un intento de alcanzar consenso del papel de la TE/TEP basado en la evidencia actual, cuando es usada en el período de transición de la menopausia y posteriormente. El propósito último fue alcanzar una dirección de la mejor práctica de la medicina actualmente. Las recomendaciones siguientes, por lo tanto caen en dos categorías, principalmente aquellas en que hubo un consenso en el Panel y las en que no se pudo alcanzar consenso. Posteriormente, en las recomendaciones, el Panel reconoció que el deseo de aceptar una mujer ciertos riesgos de la TE/TEP variara de acuerdo su situación individual tal como cuando se usa la terapia para tratar síntomas en contraposición al uso a largo plazo para prevenir problemas futuros que puedan o no ocurrir. Más aún, se tiene que reconocer que el pronostico de incidencia de la enfermedad depende de la edad. Esto es, la TE/TEP es más fácil que sea aceptada para la reducción de los síntomas cuando la terapia se planea a corto plazo en una población más joven con más baja prevalecía de los resultados de riesgo. En contraste, los riesgos absolutos de su uso en mujeres mayores o de terapia a largo plazo puede hacer la TE/ TEP menos aceptable. Además, el hipoestrogenismo prematuro (menopausia prematura, ooforectomia prematura, o amenorrea hipotalamica) puede estar asociada con un aumento del riesgo de osteoporosis y enfermedad cardiovascular basado en los estudios epidemiológicos observacionales.
Por lo tanto no se puede asumir que los beneficios y los riesgos se apliquen a todas los rangos de edad y todas las duraciones de la terapia. Todos estos tópicos deben ser tenidos en consideración por el Panel cuando saque sus recomendaciones. El Panel también reconoció que un aportante significativo a la confusión acerca del uso apropiado de hormonas después de la menopausia es en la actualidad el tiempo de inicio de TH en relación a la menopausia (el último período menstrual). Hay una diferencia real entre el inicio peroimenopáusico para el alivio de los síntomas y el inicio de HT sistémica varios años después de la menopausia por razones no relacionadas con los síntomas. Además, la falta de estudios aleatorizados prospectivos fue notado en las consecuencias del uso de TH resultado de las enfermedades a largo plazo cuando se prescribe para manejo de los síntomas.
El Panel se enfrento, a lo que frecuentemente pasa en la práctica clínica, con el dilema de definir y medir el posible riesgo individual y su contacto en las decisiones en la clínica. Ha habido una significamos confusión en los prestatarios de salud, investigadores y en los medios de la interpretaciones erróneas de términos como riesgo relativo, riesgo absoluto y número necesario de tratar. Los Finalistas reconocieron que la confusión se puede dar cuando se discuten los riesgos. Una orientación en la definición de los riesgos puede ser como sigue: * Tasa- Número de eventos por número de individuos por intervalo de tiempo. Ejemplo: 44 por 10000 año.
• Riesgo Relativo (RR) – Incidencia en expuestos dividido por incidencia de no expuestos Ejemplo (44 por 10 000 por año) dividido por (22 por 10 000 por año) = 2.0 Riesgo Atribuible (AR)-Incidencia en expuestos menos incidencia en no expuestos. Ejemplos (44 por 10 000 por año) menos (22 por 10 000 por años) = 22 por 10 000 por año Número necesario de tratar (NNT)- Número de individuos que deben ser tratados con una intervención por un período especifico para prevenir resultado malo o un resultado bueno. Ejemplo: 1 dividido por (incidencia en expuestos menos no expuestos) = 1 dividido por 0.0022=454 Para muchas mujeres, y aún profesionales de la salud, esos números son a veces difíciles de poner en una perspectiva práctica. En reconocimiento a este problema la Organización Mundial de la Salud, OMS, reunió a un panel de expertos para desarrollar una nomenclatura estandarizada para la descripción de riesgos de eventos adversos.
El Council para International Organization of Medical Sciences (CIOMS) libero su reporte reporte en 1988 dando una forma estricta de la organización de la categorización del riesgo para asistir a los profesionales de la salud y al publico, cuando se interprete el riesgo En ese contexto los riesgo son considerados así: – £ 1/1,000 = raro – £ 1/10,000 = muy raro – La decisión de usar por largo termino la TH para prevención de la enfermedad o aumento de la calidad de vida es en parte una escogencia del estilo de vida, y necesita ser considerado en el contexto de riesgo versus beneficio de la TH por si misma, también como en comparación con otras terapias o escogencias de estilo de vida. Otra manera efectiva de presentar el riesgo es considerar el riesgo conocido en comparación con otros riesgos de otras medicamentos frecuentemente usados. La aspirina utilizada para la profilaxis del infarto del miocardio (IM) esta asociada con un aumento absoluto del riesgo de ACV hemorrágico de 12/10.000 individuos. Pero los beneficios se consideran que superan los riesgos con una reducción del riesgo absoluto de 137 Ims por 10.000 y 39 ACV isquemicos por 10.000.
– Muchos estudios randomizados y controlados grandes (RCTs) y estudios observacionales de terapias hormonales postmenopáusicas se han publicado en los años recientes. El Panel reconoció que no hay estudio perfecto, y no hay un solo estudio que pueda ser usado para hacer recomendaciones de salud pública. La medicina basada en la evidencia implica que las recomendaciones deben limitarse solamente a mujeres para las cuales los estudios son relevantes.
Mientras esto es el principio ideal, es imposible en la practica, que nunca habrá un adecuado RCTs que cubra todas la poblaciones, eventualidades, drogas y regímenes. La práctica de la medicina esta últimamente basada en la interpretación en cualquier momento de la evidencia actual disponible – Aunque la opinión mayoritaria fue que no es posible extrapolar conclusiones del estudio de un compuesto, dosis y ruta de administración directamente de uno a otro, en la ausencia de evidencia de seguridad especifica y eficacia de cualquier compuesto especifico, los estrógenos y los progestágenos deben considerarse como una clase de drogas especificas para propósitos de indicaciones terapéuticas. El Panel también reconoció que los agonistas de strógenos progestágenos comparten algunas características y efectos, y la única manera de establecer definitivamente un resultado clínico neto para cualquier agente dado (Solo o en combinación) es a través de estudios clínicos aleatorizados. En la ausencia de datos de ensayos clínicos para cada estrógeno y Progestágeno, los resultados de los ensayos clínicos para una agenda probablemente puedan ser generalizados por todos los agentes de la misma familia, especialmente en lo relacionado con sus efectos adversos. Donde los datos sugieran diferencias, estas serán reportadas en los estamentos de consenso.
– La misma salvedad necesita también ser reconocida con relación a la dosis, cuando diferentes dosis del mismo compuesto se reporta en estudios randomizados controlados y previos.
En el WHI, por ejemplo, la dosis de estrógenos equinos conjugados (EEC) fue de 0.625 Mg. por día, y actualmente las bajas dosis esta siendo prescritas en la práctica clínica, particularmente para el inicio de nuevas pacientes.
– Otra área de confusión en la practica clínica es la utilización de las llamadas “ hormonas bioidenticas”
– Como resultado del consenso acerca de temas de seguridad con el uso tradicional de la TH, hay una creciente utilización de alternativas a las formas gifarmacéuticas de estrógenos y/o progestágenos, incluyendo sustancial hormonales preparadas en una forma de dosificación individualizada como geles, supositorios, tabletas sublinguales, tabletas orales, etc. La evidencia científica de esas formas de uso fue revisada y se concluyo que la misma premisa aplica, principalmente, que en ausencia de datos de seguridad y eficacia de cualquier producto especifico los datos de riesgo y beneficio generalizado se deben aplicar.
– El Panel conoció que los riesgos absolutos publicados con relación a TE/TEP son pequeños, particularmente para el brazo de TE del WHI dando evidencia de considerable seguridad para 0.625 mg de EEC por día. Los riesgos en el brazo de TEP fueron pequeños y por los criterios del CIOMS, raros, como también lo fueron los beneficios. – Para mujeres más jóvenes de los 50 años o aquellas con bajo riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC), ACV, osteoporosis, cáncer de mama, cáncer de colon, el riesgo o beneficio absoluto de TE y TEP parece ser aún menor que lo demostrado en el WHI, aunque el riesgo relativo, puede ser similar. Un perfil de riesgo individual, es esencial para cada mujer contemplando cualquier régimen de TEP o TE.
Las mujeres deben ser informados de los riesgos conocidos.
– Finalmente el Panel concluyó que siempre hay la necesidad de reconocer que aún en la ausencia de uso de HT, hay el riesgo de desarrollar cualquier enfermedad bajo consideración.
En estudios randomizados controlados, el antecedente de riesgo inherente es representado por la tasa de ocurrencia del problema en el grupo placebo. Las diferencias en el riesgo relativo entre la droga activa y el placebo puede resultar en aumento o El Panel se enfrento, a lo que frecuentemente pasa en la práctica clínica, con el dilema de definir y medir el posible riesgo individual y su contacto en las decisiones en la clínica.
Ha habido una significamos confusión en los prestatarios de salud, investigadores y en los medios de la interpretaciones erróneas de términos como riesgo relativo, riesgo absoluto y número necesario de tratar. Los Finalistas reconocieron que la confusión se puede dar cuando se discuten los riesgos. Una orientación en la definición de los riesgos puede ser como sigue:
• Tasa- Número de eventos por número de individuos por intervalo de tiempo. Ejemplo:
44 por 10000 año.
• Riesgo Relativo (RR) – Incidencia en expuestos dividido por incidencia de no expuestos Ejemplo (44 por 10 000 por año) dividido por (22 por 10 000 por año) = 2.0 Riesgo Atribuible (AR)-Incidencia en expuestos menos incidencia en no expuestos.
Ejemplos (44 por 10 000 por año) menos (22 por 10 000 por años) = 22 por 10 000 por año
• Número necesario de tratar (NNT)– Número de individuos que deben ser tratados con una intervención por un período especifico para prevenir resultado malo o un resultado bueno. Ejemplo: 1 dividido por (incidencia en expuestos menos no expuestos) = 1 dividido por 0.0022=454 Para muchas mujeres, y aún profesionales de la salud, esos números son a veces difíciles de poner en una perspectiva práctica. En reconocimiento a este problema la Organización Mundial de la Salud, OMS, reunió a un panel de expertos para desarrollar una nomenclatura estandarizada para la descripción de riesgos de eventos adversos.
El Council para International Organization of Medical Sciences (CIOMS) libero su reporte reporte en 1988 dando una forma estricta de la organización de la categorización del riesgo para asistir a los profesionales de la salud y al publico, cuando se interprete el riesgo En ese contexto los riesgo son considerados así:
– £ 1/1,000 = raro
– £ 1/10,000 = muy raro
– La decisión de usar por largo termino la TH para prevención de la enfermedad o aumento de la calidad de vida es en parte una escogencia del estilo de vida, y necesita ser considerado en el contexto de riesgo versus beneficio de la TH por si misma, también como en comparación con otras terapias o escogencias de estilo de vida. Otra manera efectiva de presentar el riesgo es considerar el riesgo conocido en comparación con otros riesgos de otras medicamentos frecuentemente usados. La aspirina utilizada para la profilaxis del infarto del miocardio (IM) esta asociada con un aumento absoluto el riesgo de ACV hemorrágico de 12 10.000 individuos. Pero los beneficios se consideran que superan los riesgos con una reducción del riesgo absoluto de 137 Ims por 10.000 y 39 ACV isquemicos por 10.000.
– Muchos estudios randomizados y controlados grandes (RCTs) y estudios observacionales de terapias hormonales postmenopáusicas se han publicado en los años recientes. El Panel reconoció que no hay estudio perfecto, y no hay un solo estudio que pueda ser usado para hacer recomendaciones de salud pública. La medicina basada en la evidencia implica que las recomendaciones deben limitarse solamente a mujeres para las cuales los estudios son relevantes.
Mientras esto es el principio ideal, es imposible en la practica, que nunca habrá un adecuado RCTs que cubra todas la poblaciones, eventualidades, drogas y regímenes.
La práctica de la medicina esta últimamente basada en la interpretación en cualquier momento de la evidencia actual disponible – Aunque la opinión mayoritaria fue que no es posible extrapolar conclusiones del estudio de un compuesto, dosis y ruta de administración directamente de uno a otro, en la ausencia de evidencia de seguridad especifica y eficacia de cualquier compuesto especifico, los estrógenos y los progestágenos deben considerarse como una clase de drogas especificas para propósitos de indicaciones terapéuticas. El Panel también reconoció que los agonistas de estrógenos progestágenos comparten algunas características y efectos, y la única manera de establecer definitivamente un resultado clínico neto para cualquier agente dado (Solo o en combinación) es a través de estudios clínicos aleatorizados. En la ausencia de datos de ensayos clínicos para cada estrógeno y Progestágeno, los resultados de los ensayos clínicos para una agenda probablemente puedan ser generalizados por todos los agentes de la misma familia, especialmente en lo relacionado con sus efectos adversos. Donde los datos sugieran diferencias, estas serán reportadas en los estamentos de consenso.
– La misma salvedad necesita también ser reconocida con relación a la dosis, cuando diferentes dosis del mismo compuesto se reporta en estudios randomizados controlados y previos.
En el WHI, por ejemplo, la dosis de estrógenos equinos conjugados (EEC) fue de 0.625 Mg. por día, y actualmente las bajas dosis esta siendo prescritas en la práctica clínica, particularmente para el inicio de nuevas pacientes.
– Otra área de confusión en la practica clínica es la utilización de las llamadas “ hormonas bioidenticas”
– Como resultado del consenso acerca de temas de seguridad con el uso tradicional de la TH, hay una creciente utilización de alternativas a las formas gifarmacéuticas de estrógenos y/o progestágenos, incluyendo sustancial hormonales preparadas en una forma de dosificación individualizada como geles, supositorios, tabletas sublinguales, tabletas orales, etc. La evidencia científica de esas formas de uso fue revisada y se concluyo que la misma premisa aplica, principalmente, que en ausencia de datos de seguridad y eficacia de cualquier producto especifico los datos de riesgo y beneficio generalizado se deben aplicar.
El Panel conoció que los riesgos absolutos publicados con relación a TE/TEP son pequeños, particularmente para el brazo de TE del WHI dando evidencia de considerable seguridad para 0.625 mg de EEC por día. Los riesgos en el brazo de TEP fueron pequeños y por los criterios del CIOMS, raros, como también lo fueron los beneficios.
Para mujeres más jóvenes de los 50 años o aquellas con bajo riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC), ACV, osteoporosis, cáncer de mama, cáncer de colon, el riesgo o beneficio absoluto de TE y TEP parece ser aún menor que lo demostrado en el WHI, aunque el riesgo relativo, puede ser similar. Un perfil de riesgo individual, es esencial para cada mujer contemplando cualquier régimen de TEP o TE.
Las mujeres deben ser informados de los riesgos conocidos.
Finalmente el Panel concluyó que siempre hay la necesidad de reconocer que aún en la ausencia de uso de HT, hay el riesgo de desarrollar cualquier enfermedad bajo consideración.
En estudios randomizados controlados, el antecedente de riesgo inherente es representado por la tasa de ocurrencia del problema en el grupo placebo. Las diferencias en el riesgo relativo entre la droga activa y el placebo puede resultar en aumento o disminución de la incidencia de eventos en cada grupo de estudio
Recomendaciones para la practica clínica
El Panel esta de acuerdo en las siguientes recomendaciones clínicas para la terapia hormonal postmenopáusica
Se hizo una fuerte recomendación para hacer uniforme y consistente la terminología con la terapia relacionada con la menopausia, como se indica a continuación: TE , terapia estrogénica TEP, terapia combinada de estrógenos más progestágenos TH, terapia hormonal (incluye ambas TE y TEP) CC-TEP, terapia estrógenos-progestágenos continua-combinada (administración diaria de estrógenos y progestágenos) TEPCS, terapia estrógenos-progestágenos continua-secuencial (estrógenos continuos con progesterona agregada a una secuencia dada) TE/TEP sistémica, preparaciones de TE o TEP que tienen una acción sistémica y no solo efecto vaginal TE local, preparaciones de TE que tienen predominantemente efecto vaginal y no sistémico Progestágenos, incluyen ambos progesterona y progestinas.
• El tratamiento de los síntomas moderados a severos (es decir, síntomas vasomotores, trastornos del sueño por síntomas vasomotores) sigue siendo la indicación primaria la TE y TEP sistémica. Todos los productos sistémicos de TE/TEP están aprobados por el gobierno para esta indicación.
• Todos los productos locales y sistémicos de TE/TEP están aprobados por el gobierno para tratar los síntomas de moderados a severos de atrofia vaginal y vulvar, tales como sequedad vaginal, dispareunia, y vaginitis atrófica. Cuando las hormonas se consideran solo para esta indicación, la TE es generalmente la recomendada.
• La indicación primaria relacionada con la menopausia para el uso de progestágeno es la protección endometrial de la TE sin oposición. Para todas las mujeres con útero intacto quienes han usado terapia estrogénica los clínicos están alertados para prescribir un progestágeno adecuado en los regímenes TEP-CC o TEP-CS. Las mujeres postmenopáusicas sin útero no se les debe prescribir un progestágeno.
• Algunas mujeres con útero intacto que escogen TEP pueden experimentar efectos indeseables del componente progestacional. Sin embargo, no hay suficiente evidencia acerca de la seguridad endometrial del uso de ciclos largos de progestágenos (es decir, progesterona cada 3-6 meses por 12-14 días), un dispositivo intrauterino con progestinas o baja dosis de estrógenos sin progestágeno, como un régimen alternativo de regímenes estándar de TEP. Si se usa alguno de esos esquemas, se recomienda una supervisión cuidadosa del endometrio, hasta que hayan nuevas investigaciones. Hay datos alentadores acerca de la eficacia de la terapia con bajas dosis con reducción de efectos secundarios.
• La TE y TEP no reduce la incidencia de la enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en el estudio WHI. El papel de la TE/TEP en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular (ECV) permanece sin aclarar cuando se considera para mujeres peri o postmenopáusicas tempranas si se comienza temprano y se continua por un número de años, y necesita evaluación posterior.
• Hasta que la evidencia llegue, ningún régimen de TE o TEP debe ser usada para prevención primaria o secundaria de ECV.
• La TE y TEP puede aumentar el riesgo de ACV isquémico en mujeres postmenopáusicas, pero los datos de estudios randomizados y controlados no son consistentes en este aspecto. Los brazos de TEP y TE del WHI demostraron un aumento del riesgo, mientras otros grandes estudios no. El aumento absoluto del riesgo de ACV atribuible en el WHI bajo la clasificación de CIOMS, cae en la rara categoría. EL Panel concluye que ningún régimen de TH debe ser usada para prevención primaria de ACV.
• En mujeres con historia de ECV o enfermedad cerebral isquémica, la TE no influencia significativamente el riesgo de ACV (prevención secundaria). Es por lo tanto importante reducir el riesgo de ACV sin independientemente del uso de TH en estas mujeres.
• El riesgo de cáncer de mama probablemente aumenta con el uso de TEP por más de 5 años. En términos absolutos este incremento de riesgo es pequeño en el WHI, habiendo 4 a 6 cánceres invasivos adicionales por 10.000 mujeres que la usan por más de 5 años con posible significancía estadística. No hay diferencia en la mortalidad entre la usuaria y no usuarias de TEP. Los estudios no han clarificado si hay diferencias de riesgo entre el uso continuo o secuencial de progesterona. Las mujeres en el brazo de estrógenos solos, (EEC) en el WHI demostraron un no aumento del riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 6.8 años de uso, y hubo una tendencia no significativa de reducción del riesgo en las mujeres globalmente, con una tendencia más fuerte en mujeres por debajo de 60 años (7 cánceres de mama menos por 10.000 mujeres que usan TE). La evidencia disponible también sugiere que los estrógenos solos por menos de 5 años tiene poco impacto en el riesgo de cáncer de mama, aunque este tema permanece a pesar de los resultados del WHI. Grandes estudios observacionales han mostrado que 25 años de uso de TE no esta asociado con riesgo de cáncer de mama. Subgrupos específicos pueden ser afectados en diferentes maneras.
• No hay datos sustanciales que reporten cualquier incremento en la mortalidad con TH. La TEP y en menor grado la TE, aumenta la proliferación celular en la mama, mastalgia y densidad mamaria, y al TEP puede impedir la interpretación diagnóstica de la mamografía.
• La evidencia sugiere que los EEC sin oposición no parecen tener un efecto significativo sobre la mamografía Hay evidencia definitiva de la eficacia de la TE y TEP en la reducción de las fracturas osteoporóticas postmenopáusicas. Muchos productos de TEP y TE están aprobados por el gobierno para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica (es decir, pérdida de la densidad mineral ósea) en tratamientos a largo plazo.
• Para las mujeres quienes requieren terapia para reducir el riesgo de osteoporosis (incluyendo mujeres a alto riesgo de fractura en los próximos 5-10 años), la TE/TEP puede aún seguir siendo considerada, pesando los riesgos y beneficios tan bien como la de las terapias alternativas.
• El inicio de la TEP después de los 65 años no se recomienda para prevención primaria de demencia y puede aumentar el riesgo de demencia en los siguientes 5 años en este tipo de población. La evidencia es insuficiente para apoyar o refutar la eficacia o daño de la TE/TEP en prevención primaria de demencia cuando la terapia se inicia durante el período de transición menopáusica o en la postmenopausia temprana.
• La TE no parece tener efecto benéfico ni dañino directo para el tratamiento de la demencia debida a la Enfermedad de Alzheimer. Los efectos de la TE/TEP sobre el riesgo de cáncer de mama y fracturas osteoporóticas en mujeres postmenopáusicas con moderados a severos síntomas menopáusicos no se han establecido en estudios clínicos aleatorizados. Los hallazgos de los estudios en diferentes poblaciones (p EJ el WHI) podrían por lo tanto extrapolarse con cautela.
• Datos de los estudios como el WHI y el Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) no necesariamente pueden ser extrapolados a mujeres sintomáticas postmenopáusicas más jóvenes de 50 años de edad quienes inician TH y esas mujeres no se estudiaron en estos estudios.
• El WHI y el HERS incluye predominantemente mujeres postmenopáusicas asintomáticas mayores de 50 años (edad promedio 63 y 67 años respectivamente), la mayoría de las cuales tenían 10 años o más de menopausia, y el HERS solo se hizo con mujeres con conocida enfermedad arterial coronaria. Los datos no deben ser extrapolados a mujeres con menopausia prematura (> de 40 años) que inician la TH en ese tiempo.
• La menopausia prematura o falla ovárica precoz son condiciones asociadas con inicio temprano de osteoporosis y ECV, pero no hay datos claros si la TE o la TEP puede reducir la morbilidad o mortalidad de esas condiciones.
• El radio riesgo beneficio puede ser más favorable para mujeres jóvenes que inician la terapia a edad temprana.
• El uso de TE y TEP debe ser consistente con los fines del tratamiento, beneficios y riesgos por la mujer individual, teniendo en cuenta los síntomas y campos (sexualidad, sueño) que pueden tener impacto en la calidad de vida. Dosis más bajas que las estándar de TE/TEP pueden ser consideradas (0.3 mg de estrógenos equinos conjugados, 0.25-0.5 mg de 17 b estradiol micronizado, 0.025 mg de 17 b estradiol en parches, o su equivalente). Muchos estudios han mostrado alivio similar de síntomas vasomotores y vulvovaginales y preservación de la densidad mineral ósea. Sin embargo, algunas mujeres pueden necesitar terapia local adicional para síntomas vaginales persistentes.
• Dosis más bajas de TE y TEP son mejor toleradas y pueden tener un mejor perfil en la relación riesgo beneficio que las dosis estándar. Sin embargo dosis bajas no han sido probadas en ensayos a largo plazo. Las rutas no orales de administración de TE/ TEP pueden ofrecer ventajas o desventajas, pero el radio riesgo beneficio a largo plazo no ha sido demostrado. Las diferencias pueden estar relacionadas con el papel del efecto del primer paso por el hígado, la concentración plasmático de las hormonas en una ruta dada, y la actividad biológica de los ingredientes del compuesto activo. Hay alguna evidencia que el 17 b estradiol transdérmico puede asociarse con menor riesgo de trombosis venosa profunda que los estrógenos orales y a un no significamos aumento del riesgo relativo de ECV, que el placebo. Un estudio observacional grande ha mostrado aumento de riesgo similar para cáncer de mama con estrógenos orales o transdérmicos.
• El uso extendido de las más bajas dosis efectivas para los fines del tratamiento con TE o TEP es aceptable bajo las siguientes circunstancias, estando conscientes que las mujeres es bien consciente de los potenciales riesgos y beneficios y que hay supervisión clínica. Para mujeres en quienes según su opinión, el beneficio de la mejoría de los síntomas es mayor que los riesgos, especialmente después de intentar suspender la TH.
• Para mujeres que están a alto riesgo de fracturas osteoporóticas y que además tienen síntomas menopáusicos de moderados a severos.
• Para prevención posterior de pérdida ósea en mujeres con establecida reducción en masa ósea cuando terapias alternas no son apropiadas para esa mujer, causa efectos secundarios, o cuando los resultados del uso extendido de terapias alternas es desconocido.
• Antes de considerar cualquier régimen terapéutico, incluyendo TE/TEP, todas las mujeres deben tener una completa evaluación de salud, incluyendo una historia completa, examen físico, y mamografía. Otros exámenes específicos como densitometría ósea deben ser considerados con base a cada caso.
• El Panel concluyo que con relación a la duración del uso, una principio general debe ser la más baja dosis efectiva y tiempo consistente con los fines del tratamiento. El Panel reconoció que los síntomas pueden recurrir cuando se descontinúa la terapia, independiente de la edad y duración del uso de TE/TEP. El Panel esta de acuerdo que la decisión de continuar la TH debe ser individualizada y basada en la severidad de los síntomas, consideraciones riesgo-beneficio actuales, y que la mujer en acuerdo con su proveedor de salud crea que la continuación de la terapia esta justificada.
• El Panel concluyo que una mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud (HQOL) puede suceder a través de la disminución de los síntomas menopáusicos y la posible elevación del animo que lleva a una sensación de bienestar.
• No hay consenso del impacto de la TH sobre la calidad de vida global (QOL) y la HQOL en mujeres asintomáticas. En parte esto es debido a la falta de acuerdo acerca de cómo evaluar apropiadamente de la QOL en mujeres después de la menopausia, incluyendo los dominios que debe ser incluidos en cualquier instrumento de consulta. Hay consenso que la validez de los instrumentos para determinar el impacto de la TH, y cualquier otra terapia relacionada con la menopausia, en la QOL y la HQOL debe ser incorporada en futuros estudios.
• El Panel reconoció que compuestos específicos, dosis, y vías de administración pueden tener resultados diferentes. Sin embargo, en ausencia de datos de estudios clínicos para cada producto especifico los resultados de ensayos clínicos para un agente podrían generalizarse para todos los agentes de la misma familia.
• Esto aplica también para los llamados productos biológicos.
• Área con evidencia insuficiente o no concluyente que impiden un consenso
Necesidad de investigación futura
En base a esta revisión los panelistas identificaron las siguientes áreas que requieren investigación posterior.
Estudios adicionales de los efectos positivos y negativos de la terapia y los mecanismos por los cuales ocurren.
• El tiempo de iniciación de la TH relativo a la menopausia con miras a resultados cardiovasculares, cognitivos, y otros resultados de salud.
• Comparar las diferentes formulaciones, regímenes y dosis de estrógenos y progestágenos
• Determinar si la TH podría basarse en manipular los niveles endógenos de hormonas a las concentraciones fisiológicas premenopáusicas en lugar de la tradicional dosis única para todas las mujeres.
• Efectos de los niveles de estradiol y/o estrona en los riesgos/beneficios de la TH.
• Determinar si la combinación de TE/TEP y la terapia con estátinas podría resultar en la disminución de los riesgos potenciales de ECV mientras preserva o aumenta los beneficios de la TH.
• Los riesgos/beneficios a largo plazo de la TE la TEP, incluyendo diferentes preparaciones, con dosis más bajas que las estándar, y diferentes regímenes y ruta de administración que los EEC orales y el acetato de medroxiprogesterona.
• Mecanismos de posible daño temprano de la TEP, incluyendo farmacogenomicos, polimorfismos y protrombosis.
• Causa de probable aumento de el ACV con TE, y probable aumento de ACV, ECV y cáncer de mama con TEP, en orden de entender mejor la patofisiología de esos eventos, identificando nuevos tratamientos potenciales y maneras de prevenir su ocurrencia e identificar un subgrupo para quienes la TH sea menos toxica.
• Como hacer otros resultados de saludo incluyéndola CDV entre los componentes del perfil de riesgo-beneficio para la TE/TEP.
• Resultados en salud para TH por largo tiempo (más de 10 años).
• El perfil de riesgo-beneficio de CS_TEP comparado con CC_TEP u otros regímenes de TH
• Efectos endometriales de las alternativas de los regímenes de progestágenos estándar, tales como los dispositivos intrauterinos liberadores de progestinas o regímenes de ciclos largos de progestágenos.
• Efectos a largo plazo de la ET/ETP en el riesgo de la enfermedad de Alzhiemer y otras formas de demencia, particularmente cuando la terapia se inicia antes de los 65 años de edad.
• Efectos a corto y largo plazo de la ET/ETP en desordenes neurosiquiatricos tales como la enfermedad de Parkinson apnea del sueño, depresión y esquizofrenia.
• Efectos de los estrógenos en el estado de animo e interacciones de estrógenos con las drogas alternativas para el estado de animo.
• Efectos a largo plazo sobre la prevención primaria y secundaria y la progresión de desordenes oftalmológicos, tales como cataratas y degeneración muscular relacionada con la edad.
• Resultados en salud con TE/TEP para mujer que tengan menopausia temprana o prematura.
• Resultados en salud con drogas ant osteoporosis a largo plazo (> 10 años).
• Papel de los progestágenos (tipo, régimen) en riesgo de cáncer de mama y cardiovascular.
• Eficacia del manejo no farmacológico de los fogajes
• Perfil del riesgo-beneficio asociado con suspensión abrupta versus escalonada de los regímenes de TH, incluyendo impacto en la densidad ósea en los primeros dos o tres años después de la suspensión.
• Efecto de la suspensión de TH en resultados de salud influenciados por TH.
• Papel de los estrógenos y progestágenos en las mujeres postmenopáusicas con enfermedades de base como diabetes e hipertensión para evaluar los efectos de la TH sobre los eventos adversos asociados con la enfermedad misma.
• Como es la mejor manera de identificar en las mujeres el riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, también con respuesta a la hipercoagulabilidad a los estrógenos en general.
• Identificación de subgrupos de mujeres en las cuales la TE y la TEP podrían ser benéficas desde el punto de vista cardiovascular, cognitiva, y resultados de salud en general.
• Estudios posteriores de la historia natural de la transición menopáusica.
• Incidencia y curso de la ECV. Cáncer de mama, demencia, y otros resultados en la salud de las mujeres que experimentan menopausia temprana o prematura.
Evaluación rigurosa de campos de CDV a través de la transición Menopáusica.
Declaración de interés de los panelistas
Chair, Wulf H. Utian, MD, PhD, FACOG – Industry consulting fees: Berlex, Eli Lilly, Endeavor, GSK, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research, Merck-Theramex, Pfizer, Roche, Warner Chilcott. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: Amylin, 3M, Barr, Berlex, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Endeavor, Forest, Galen, GlaxoSmithKline, Neurocrine Biosciences, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pfizer, Pharmacia, Procter & Gamble, Roche, Sepracor, Solvay, Wyeth, Yamanouchi. David F. Archer, MD – Industry consulting fees: Agile Therapeutics, Berlex, Endeavor, Genentech, Galen, Lilly, Novo Nordisk, Organon, Schering, Solvay, Watson, Wyeth. Direct industry lecture fees: Berlex, Novo Nordisk, Solvay, Wyeth. Industry research support: Amylin, Barr, Berlex, Galen, Insmed, Lilly, Organon, Parke-Davis, Pharmacia, Solvay, Wyeth, Yamanouchi. J. Chris Gallagher, MD – Industry consulting fees: Aventis, Endeavor, Lilly, Pfizer, Roche, Wyeth. Direct industry lecture fees: Aventis, Organon, Pfizer, Roche, Wyeth. Industry research support: Endeavor, Organon, Pfizer, Roche, Solae, Wyeth. Margery L.S. Gass, MD – Industry consulting fees: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Procter & Gamble. Direct industry lecture fees: Aventis. Industry research support: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Pfizer, Procter & Gamble, Wyeth. Morrie M. Gelfand, CM, MD – Industry consulting fees: Procter & Gamble. Industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: Pfizer. Victor W. Henderson, MD, MS – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed. Howard N. Hodis, MD – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed. Rogerio A. Lobo, MD – Industry consulting fees: Berlex, Merck, Novartis, Ortho-McNeil, Pfizer, Solvay, Wyeth. Direct industry lecture fees: None disclosed. 15 Industry research support: Novartis, Wyeth. Michael McClung, MD – Industry consulting fees: Amgen, Aventis, Lilly, Merck, Novartis, NPS, Pfizer, Procter & Gamble, Roche, Wyeth. Direct industry lecture fees: Aventis, Merck. Industry research support: Amgen, Aventis, Lilly, Merck, Novartis, NPS, Pfizer, Procter & Gamble, Roche. Robert Reid, MD – Industry consulting fees: Lilly Canada. Direct industry lecture fees: Wyeth Canada. Industry research support: Wyeth. Peter E. Schwartz, MD – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed.
Industry research support: None disclosed. Marcia L. Stefanick, PhD – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed. Nancy Fugate Woods, PhD, RN, FAAN – Industry consulting fees: None disclosed. Direct industry lecture fees: None disclosed. Industry research support: None disclosed.
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