Actividad Física, Incluyendo Caminar y Función Cognitiva en las Mujeres Mayores

Actualidad Inmediata

Jennifer Weuve, Scd; Jae Hee Kang, Scd; Joann E. Manson, MD; Monique M. B. Breteler, MD; James H. Ware, PHD; Francine Grodstein, Scd Jama.

2004; 292: 1454-1461.

Abstract

Context Physical activity may help maintain cognitive function in older adults.

Objective To examine the relation of long-term regular physical activity, including walking, to cognitive function. Design Women reported participation in leisure-time physical activities on biennial mailed questionnaires beginning in 1986. We assessed long-term activity by averaging energy expenditures from questionnaires in 1986 through participants’ baseline cognitive assessments (1995 to 2001). We used linear regression to estimate adjusted mean differences in baseline cognitive performance and cognitive decline over 2 years, across levels of physical activity and walking. Setting and Participants Nurses’ Health Study, including 18 766 US women aged 70 to 81 years.

Main Outcome Measure Validated telephone assessments of cognition administered twice approximately 2 years apart (1995 to 2001 and 1997 to 2003), including tests of general cognition, verbal memory, category fluency, and attention.

Results Higher levels of activity were associated with better cognitive performance.

On a global score combining results of all 6 tests, women in the second through fifth quintiles of energy expenditure scored an average of 0.06, 0.06, 0.09, and 0.10 standard units higher than women in the lowest quintile (P for trend <.001).

Compared with women in the lowest physical activity quintile, we found a 20% lower risk of cognitive impairment for women in the highest quintile of activity. Among women performing the equivalent of walking at an easy pace for at least 1.5 h/wk, mean global scores were 0.06 to 0.07 units higher compared with walking less than 40 min/wk (P.003). We also observed less cognitive decline among women who were more active, especially those in the 2 highest quintiles of energy expenditure.

Women in the fourth and fifth quintiles had mean changes in global scores that were 0.04 (95% confidence interval, 0.02-0.10) and 0.06 (95% confidence interval, 0.02-0.11) standard units better than those in the lowest quintile.

Conclusion Long-term regular physical activity, including walking, is associated with significantly better cognitive function and less cognitive decline in older women.

El segmento de edad de mayor crecimiento en los Estados Unidos muy pronto serán los adultos de 65 años y más,1, un grupo de alto riesgo para desarrollar demencia. Los esfuerzos para reducir la demencia pueden tener más éxito en los estadios tempranos del desarrollo de la enfermedad; disminución leve en las funciones cognitivas predicen la demencia muchos años después y puede ser considerada como un marcador preclínico de la enfermedad,2-5. Por lo tanto la investigación en los factores de riesgo para disminución de la función cognitiva en adultos mayores es critica importancia en salud publica.
Evidencia acumulada en estudios en animales y en humanos que incluyen estudios clínicos pequeños,22 sugirieren que la actividad física puede reducir el riesgo de pobre actividad cognitiva y disminución temprana de la función cognitiva. Sin embargo, varios aspectos han recibido consideración limitada. La más importante la intensidad de la actividad requerida para preservar la función cognitiva permanece sin aclararse. Caminar es una de las actividades practicadas en los tiempos libres, más común,23 y la que más practican los adultos mayores. Con todo, solo un estudio ha explorado prospectivamente los potenciales beneficios de caminar sobre la función cognitiva, y en ese estudio la actividad física solo se midió en un solo punto de tiempo.19. Así que nosotros examinamos la función cognitiva y la actividad física, incluyendo caminar, en una gran cohorte de mujeres mayores.
Métodos

El Nurses‘ Health Study comenzó en 1976 cuando 121.700 mujeres, enfermeras registradas, entre 30 y 55 años que vivían en 11 estados de EE UU, devolvieron un cuestionario acerca de su historia médica y comportamiento relacionado con la salud.24 Desde entonces, las mujeres han completado ese formulario cada 2 años; puntos específicos acerca de la actividad física se agregaron a partir de 1986. Hasta el momento hemos conservado el seguimiento de más de 90% de las participantes originales. Este estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional del Brigham and Women‘s Hospital (Boston Massachussets). Las mujeres dieron consentimiento informado para participar al momento de su medidas cognitivas
Población de estudio

Desde 1995 al 2001, invitamos a participantes de 70 años y mayores sin historia de ACV a participar en un estudio de función cognitiva. De las 22.715 mujeres elegibles, no pudimos contactar a 1031 (4.5%. De las restantes, 7.7% no quisieron participar. Después de excluir las mujeres en las que se perdieron datos de logros educacionales y actividad física, mujeres con enfermedad de Parkinson, y mujeres incapacitadas para caminar, nuestro principal análisis de actividad física y funciones cognitivas básales se basaron en 18.766 mujeres. La segunda medida cognitiva se practico 1.8 años (DE, 0.4) después del test de base. Excluyendo las que murieron (n=15) al momento hemos intentado una segunda medida en el 89% de las participantes en nuestro análisis basal. De esas 99% completaron una segunda medida y 1.3% rehusaron o se perdieron del seguimiento. Así, el análisis de cambio en la función cognitiva incluyo 16.466 mujeres.

Valoración de la función cognitiva

Todo los test se administraron usando entrevistas telefónicas validadas conducidas por enfermeras entrenadas. En la entrevista inicial, administramos solo la Telephone Interview for Cognitive Status (TICS)25 y gradualmente agregamos 5 test a medida que el entusiasmo de las participante hacia los test cognitivos se iba aclarando. Así, el tamaño de la muestra difiere algunas veces entre los test cognitivos, aunque las tasas de participación permanecen idénticas para todos los test, y no hubo relación entre la actividad física y el número de test administrados. El TICS (n 18 766) es modelado sobre el Mini-Mental Estate Examination (MMSE). Brand y col25 reportaron una correlación lineal fuerte entre los puntajes del TICS y el MMSE (correlación de Pearson, 0.94), y altos test-retest de confiabilidad. El test de memoria demorada de una lista de 10 palabras del TICS (n 16 372) fue 1 de 5 test que se agregaron a nuestra batería.
También agregamos el East Boston Memory Test (EBMT)26-27 para medir memoria de párrafos inmediatos (n 18 055) y tardíos (18.029) Administraron un test de categoría de fluidez en los cuales las participantes se les pidió que nombraran la mayoría de animales posibles en un minuto28 (n 18 047). Finalmente, a las participantes se les administró el Backward Test29 (n 16 382) el cual mide el trabajo de la memoria y la atención.

Para sumar la asociación global entre la actividad física con la realización cognitiva, para mujeres a los que se les dan los 6 test (n 16 353) construimos un puntaje global promediando los z escores de todos los test. Para medir la memoria verbal global, un fuerte predictor de enfermedad de Alzheimer,30 combinamos la memoria inmediata y retardada con el test de 10 palabras del EMBT y el TICS (n 16 370), promediando los z escores de esos dos test Tales test compuestos son usados regularmente en investigaciones cognitivas publicadas5,31 porque la información integral de una variedad de fuentes provee provee una representación más estable de función cognitiva que un simple test.

Probamos extensamente la confiabilidad y validez de nuestro procedimiento telefónico para medir la función cognitiva en mujeres de perfil alto y educadas. Encontramos alta confiabilidad de los test de habilidades en 35 mujeres que se les dio dos veces el TICS, con espacio de 31 días (correlación test-retest, 0.7, p<0,001). En un estudio de validación conducido entre 61 monjas del estudio Rush Religión Orders 5 de edad similar y estatus educativo de nuestra participantes, los puntajes globales de nuestras medidas cognitivas telefónicas breves, correlacionaron altamente con los puntajes globales de entrevistas personales (r 0.8) Valoración de Actividad Física Comenzando con un cuestionario en 1986, y de nuevo en 1988,1992 y luego bianualmente, pedimos una información detallada de actividad física en el tiempo libre. Se les pidió a las mujeres que estimaran la cantidad promedio de tiempo semanal durante el año pasado que habían dedicado a las siguientes actividades: correr (10 min/milla); trotar (>10 min/milla); caminar 0o paseo fuera de casa; deportes de raquetas, chapotear en la piscina, bicicleta; Baile aeróbico o uso de ejercicio con maquinas; otras actividades vigorosas (cortar el césped); y ejercicio de baja intensidad (yoga, estiramiento, tonificación). Las participantes también indicaron el paso usual de sus caminatas; despacio (>30 min/mill), normal (21-30 min/ milla y vigoroso (15 min/milla), y el número de escalas subidas diariamente. Asignamos a cada actividad una escala metabólica equivalente( MET) de acuerdo a los estándares aceptados, 32 donde 1 MET es proporcional a la energía gastada mientras se sienta tranquilamente. Los valores en MWET fueron: 12 para correr; 8 para subir escaleras; 7 para trotar, deportes de raqueta, chapuceo y bicicleta;6 para baile aeróbico, uso de maquinas de ejercicio y otras actividades vigorosas; y 4 para yoga, estiramiento o tonificación. Los valores MET para caminar variaron de acuerdo al paso reportado, de 2,5 MTE para paso despacio a 4.5 MET para paso vigoroso. Para cada actividad, estimamos la energía gastada en MET-horas/ semana, multiplicando su valor NET por el tiempo gastado realizándolo.
En estudios de validación entre mujeres en el Nurse‘s Health Study II (una cohorte de enfermeras similar), las respuestas de las participantes, un año después, a esas preguntas sobre actividad se correlacionaron razonablemente (r 0.59), dando los verdaderos cambios esperados que podrían ocurrir en un período de un año.33 Mas aun, la actividad física realizada el año previo, correlacionaba fuertemente con la actividad física realizada la semana pasada (r 0.79) y con la actividad física anotada en los diarios durante el año (r 0.62)

Análisis Estadístico

Actividad física. Para medir la actividad física a largo plazo y reducir el impacto de cambios recientes en la actividad debida al estado de salud (p Ej. sesgos por “ causalidad contraria”), nuestro análisis principal se baso en el promedio de gasto de energía desde el cuestionario de 1986 hasta el cuestionario inmediatamente anterior del examen cognitivo basla. Así, el promedio de gasto se calculó de un promedio de 5 informes por mujer en un período de 8 a 15 años. El último informe de actividad ocurrió, en promedio, 1.8 años antes del examen cognitivo de base. Para el análisis, dividimos el promedio del gasto de energía en quintiles Caminar. Para examinar caminar, excluimos las mujeres que reportaban participación en ejercicios vigorosos(6-MET de intensidad o mayor), para separar los efectos de caminar de los de caminar acompañados con actividad más vigorosa, dejando 7.982 mujeres para el análisis basal. Los análisis de caminar se basa basaron en el promedio de energía gastada en caminar desde el cuestionario de 1986 hasta el inmediatamente precedente a los test cognitivos básales. Debido a lo pequeño de la muestra en este análisis y lo estrecho de la distribución del gasto de energía en este grupo, dividimos las mujeres en cuartiles de gasto de caminar en lugar de quintiles.
Modelos Estadísticos.

Usamos múltiple regresión lineal para comparar la función cognitiva basal y el promedio en disminución en la habilidad en un período de 2 años a través de las categorías de promedio de actividad física y caminar. Construimos dos tipos de modelos. En el primero, ajustamos los factores que podían confundir la asociación entre actividad física y función cognitiva., incluyendo la edad y valoración cognitiva, educación (enfermera registrada, grado de bachiller, graduado avanzado), educación del marido (diploma de educación superior o menos, secundaria, graduado avanzado; y adicionalmente, medición de estado socioeconómico), ingesta de alcohol, (medida usando un cuestionario de frecuencia de comidas como: no, más de 1 trago/seman, 2- 6 tragos/ semana, 1 trago/día), fumar (actual, pasado, nunca) uso de aspirina (no, 1 vez/mes a 2 veces/semana, 3 días /semana) uso de ibuprofeno (no o actual), suplemento de vitamina E (no, si) uso de antidepresivos (si, no) pobre salud mental de acuerdo a la escala de salud mental de Short Form-36 (SF-36), historia de osteoartrosis, historia de enfisema o bronquitis crónica, baja vitalidad en la escala de energía-fatiga del SF-36, problemas con el balance, moderado a severo dolor corporal, y limitaciones de salud al caminar una cuadra. Los ajustes para factores adicionales como el uso de terapia hormonal Postmenopáusica y apolipoproteina E4 no alteran los resultados y no fueron incluidos en el modelo final.

En un segundo grupo de modelos , agregamos factores vasculares que podría ser factores de confusión o intermediarios en la patogénesis causal entre la actividad física y la función cognitiva, incluyendo presión arterial alta, elevados niveles de colesterol, diabetes tipo 2, enfermedad arterial coronaria, cirugías de puentes vasculares coronarios, enfermedad cardíaca congestiva, ataque isquemico transitorio y endarectomia carótida / mujeres con ACV ya habían sido excluidas de participar en las pruebas cognitivas básales). Adicionalmente, para nuestro análisis de caminar, incluimos términos de subir escaleras y otras actividades de baja intensidad. Toda la información de potenciales variables de confusión e intermediarias fueron identificadas por medio del cuestionario bianual y el estatus de las mujeres para cada variable se considero a través del cuestionario inmediatamente anterior de valoración cognitiva. Las variables medidas varias veces se promediaron para el modelo.

En el análisis de la disminución cognitiva, ajustamos para las covariables listadas antes, de nuevo con el estado de cada variable definida por el cuestionario precedente de la medición cognitiva basal, y también como los puntajes cognitivos básales. Para ayudar a interpretar las diferencias medias en los puntajes que observamos, nosotros dimos las diferencias medias en los puntajes cognitivos que encontramos entre los diferentes grupos de edad, estimados de nuestros modelos de regresión múltiple, permitiendo un contraste en diferencia medias a través de la edad con diferencias medias a través de las categorías de actividad física. Por ejemplo, en nuestros modelos, encontramos una diferencia media de 0.08 unidades estándar en el puntaje global asociado con cada 2 años de incremento en edad.

En un análisis adicional para ayudar a interpretar la significancía clínica, nos enfocamos en el análisis de participantes en el más bajo punto de corte del 10% de la distribución de la función cognitiva. Tal población basada en el punto de corter del 10% es un marcador de sensibilidad y especificidad de trastorno cognitivo34 y ha sido usado en otros estudios, 35-37 Ajustamos la prevalecía de los RR de trastorno cognitivo usando un modelo de regresión logística incluyendo las potenciales variables de confusión descritas antes. Condujimos el análisis usando la versión SAS 8.2 (SAS Instute Inc, Cary, NY) y niveles de significancía de p < 0.05.

Resultados

Actividad Física

Un amplio rango de energía se gasto en actividades recreativas

1.  Las mujeres fueron de edades similares entre los quintiles de actividad física. Comparados con las mujeres en los bajos quintiles de actividad, las mujeres en los más altos quintiles fueron menos propensas a fumar y más a consumir alcohol en dosis moderada.

Como se esperaba, las mujeres en los quintiles más altos reportaron menos problemas con la estabilidad, limitaciones al caminar y altos niveles de fatiga. Finalmente, como se anticipaba. La enfermedad cardiovascular, la enfermedad pulmonar y la diabetes fueron menos prevalentes entre las mujeres mas activas.

Después de ajustar para los factores de confusión, encontramos tendencias estadísticamente significantes de incremento mayor de los puntajes promedios en todas las medidas cognitivas con los niveles más altos de actividad física a largo plazo.

Un ajuste adicional para factores vasculares tuvo poco impacto en estos hallazgos (datos disponibles sí se solicitan al autor) Aunque las diferencias absolutas en los puntajes pueden parecer pequeñas, las diferencias promedio que encontramos entre los quintiles de actividad física fueron equivalentes a las diferencias promedio que observamos en mujeres con diferencias de edad de 2 o 3 años. Además, encontramos una asociación significativa entre actividad física y el riesgo de daño cognitivo. En el puntaje global, las mujeres en el quintil mas alto de actividad tenían 20% menos de riesgo de daño cognitivo basal que las mujeres en el m

Creemos que no es factible que la salud de las mujeres influenció su actividad física sino al contrario, pues consideramos que el gasto de energía comenzó cuando las mujeres fueron bien en sus 60 y termino 2 años antes de los test cognitivos. Sin embargo, hicimos varios análisis alternativos para examinar este punto. Examinamos la actividad física reportada en los años medios usando un cuestionario de informe de solo mujeres de 60 a 62 años entre 1986 y 1988 (n 7907), y estos resultados fueron similares. Además en los análisis que excluían mujeres con actividad física extrema (el último quintil activo, el quintil más activo) y en el análisis excluyendo las mujeres con síntomas y condiciones discapacitantes (enfermedad pulmonar o cardiovascular, problemas de equilibrio y cualquier reporte de limitaciones de salud al caminar varias cuadras), persistió la asociación entre altos niveles de actividad física y función cognitiva (Tabla 3)

Caminar

Entre las mujeres que no participaron en actividad vigorosa, los cuartiles del gasto promedio de energía en caminar, fueron menos de 1.9 MET-hora/semana, 1.9 a 4.2, 4.3 a 8.5, y mayor de 8.5. Estos puntos de corte son aproximadamente equivalentes a caminar a un paso de 21-30 min/milla por menos de 38 min/ semana, 38 minutos a 1.4 horas, 1.5 a 2.8 horas y más de 2.8 H/sem. Encontramos puntajes cognitivos significativamente mayores para mujeres en el tercer y cuarto cuartel de caminar en todas las medidas cognitivas (Tabla 4). Estos hallazgos son consistentes con aquellos para actividad física global, lo que indico asociación significamos entre mejor realización cognitiva y 5.2 o más;MET-hora/sem de gasto de energía. En nuestros datos, las diferencias en puntajes cognitivos asociados con caminar a pasolento por al menos 1.5 H/ sem (< de 38 min/sem) fueron equivalentes a los observados para mujeres de aproximadamente 1.5 años de diferencia.

Disminución de Estado Cognitivo.

Encontramos que la actividad física regular se asocio con disminución cognitiva (Tabla 5) En casi todas las medidas cognitivas los altos niveles de actividad se asociaron con menos disminución cognitiva, y al lado de la fluencia de categoría, estas tendencia fueron significantes a niveles de p < 0.001. Los resultados fueron consistentes con el análisis en el cual no ajustamos para la actuación cognitiva de base y el análisis en el cual excluimos mujeres quienes actuaron en el bajo 10% de la función cognitiva dada medida básalmente (datos disponibles cuando se soliciten).

Comentario

En este estudio grande, prospectivo de mujeres mayores, los altos niveles de actividad física constante y regular se asociaron fuertemente con niveles altos de función cognitiva y menos disminución cognitiva.

Específicamente, los aparentes beneficios cognitivos de mayor actividad física fueron similares en extensión en ser 3 años mas joven en edad y se asociaron con un 20% de menos riesgo de daño cognitivo. La asociación no se limito a mujeres con actividad física vigorosa; caminar el equivalente a 1.5 horas por semana a un paso de 21-30 min/milla también se asocio a mejor acción cognitiva Se deben considerar varias limitaciones a nuestro estudio. En este estudio observacional, los resultados podrían ser confundidos por factores no medidos. Sin embargo, nuestra población homogénea de enfermeras minimiza la posibilidad que mujeres más activas tenían sustancialmente más cuidados de salud o conocimientos acerca de salud que las mujeres menos activas. Adicionalmente los hallazgos fueron robustos en ajustes a números factores de confusión, incluyendo una variedad de factores relacionados con la salud, y la aparente asociación entre actividad física y factores cognitivos fueron consistentes en el análisis incluyendo solo las participantes más saludables sin reportes de condiciones y síntomas de disabilidades físicas. Segundo, nuestros hallazgos podrían reflejar “acusación reversa” de tal forma que daño cognitivo preexistente causo una reducción en la actividad física. Promediando la actividad física reportada sobre muchos años podría reducir esta posibilidad; sin embargo, después de poner un mínimo de 9 años entre el reporte de actividad física y la medición de la función cognitiva, aun encontramos una asociación positiva entre la actividad y la función cognitiva.

Nuestro corto período de seguimiento para medir los cambios en la función cognitiva es también una limitante. Sin embargo, inicialmente colectamos información sobre actividad física entre 8 a 15 años antes de los test básales de función cognitiva, y fuimos capaces de medir la función cognitiva entre una gran proporción de las mujeres que proveyeron datos de su actividad en 1986. Además, nuestros resultados longitudinales para la disminución cognitiva en 2 años fueron enteramente consistentes con nuestros hallazgos cognitivos de base. Con altos niveles de actividad fuertemente relacionados con menos disminución.

Finalmente, no evaluamos el desarrollo de demencia en nuestra cohorte. Sin embargo, una disminución leve en la función cognitiva es un predictor del desarrollo de demencia,2-4 y puede ser considerado un marcador preclínico de estadios tempranos de inicio de demencia.

En el estudio Framingham el desempeño en test de memoria verbal predijo la enfermedad de Alzheimer hasta 22 años después; hubo un aumento del 60% de riesgo para cada desviación estándar de diferencia de la línea de base (RR, 1.57; IC 1.31-1.87). En 6 años de seguimiento en el proyecto Kunngholmen, 3 puntajes promedio de MMSE fueron 6.8 puntos más bajos Básalmente para aquellos que posteriormente desarrollaron enfermedad de Alzheimer, que aquellas que no lo hicieron. , y aquellas con pobre realización de demora de recuerdo verbal fueron 61% más propensos a desarrollar enfermedad de Alzheimer . En un período de 5 años de seguimiento, en el estudio MOVIES, 4 cada desviación estándar de diferencia en la disminución de la memoria verbal se asoció con una tasa 2.5 veces mayor de desarrollo enfermedad de Alzheimer. Para evaluar esta relación en nuestro estudio, administramos el cuestionario de demencia, una entrevista telefónica validada para el diagnóstico de demencia, 38 a 88 de nuestras participantes.

Un experimentado neurólogo del Massachusetts Alzheimer Disease Research Center revisó los hallazgos, sin saber los test cognitivos de las participantes. En un período de 3 años de seguimiento, el diagnostico de demencia fue de 8 veces más entre mujeres quienes tuvieron pobres puntajes en el TICS (RR, 7.6 IC; 2.2-25), con significancía estadística, 11.6 veces aumentado para mujeres de la realización (definida como el más bajo 10% de distribución) en el puntaje de memoria verbal.

Varios mecanismos pueden explicar potencialmente la relación entre actividad física y función cognitiva. La actividad física parece que sostiene la salud vascular bajando la presión arterial, mejorando el perfil lipídico, promoviendo la producción el oxido nítrico endotelial,39 y asegurando una adecuada perfusión cerebral,40-41. Similarmente, hay evidencia de la relación entre insulina y amiloide42-43 (placas deamiloide son patognomónicas de la histopatología de la enfermedad de Alzheimer) sugiriendo que los beneficios de la actividad aeróbica sobre la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa44-46 puede ser otro mecanismo por el cual la actividad física podría prevenir o demorar la disminución cognitiva. La actividad física puede también afectar directamente el cerebro, preservando potencialmente la estructura neuronal y promoviendo la expansión de la fibras neuronales, sinapsis y capilares.41-47 En general, pequeños estudios clínicos apoyan los benéficos cognitivos de la actividad física,22 aunque debido a limitaciones prácticas, es difícil para esos ensayos medir una amplia variedad de actividades o actividades a largo plazo. Grandes estudios observacionales epidemiológicos también sugieren aparentes beneficios de la actividad física en la función cognitiva. En particular, 4 estudios prospectivos a larga escala relacionados, todos han reportado que la actividad mayor física esta relacionada con menos pérdida cognitiva,13,16-17,19 El estudio de fracturas osteoporóticas (SOF) es el único estudio a gran escala que ha examinado el caminar y su relación con la disminución cognitiva, 19 Entre 5.925 mujeres, de 65 años o más, aquellas que informaron que caminaban grandes distancias y las de mayor actividad física en general, tenían menos disminución en el MMSE modificado (p

En resumen, en nuestro estudio, también como en otros investigaciones epidemiológicas, mayores niveles de actividad física, incluyendo caminar, esta asociadas con mejor función cognitiva y menos disminución cognitiva. De forma importante, nuestros datos sugieren que las aparentes diferencias en la función cognitiva observada entre mujeres con mayor vs. Menor niveles de actividad fueron similares en magnitud a las diferencias en la función cognitiva entre mujeres de 2 a 3 años de diferencia de edad.

Información de los Autores

Jeennifer Weuve, scd, Harvard School of Public health, Department of Environmental Health, Landmark Center, East Wing, Third Floor, 401 Park dr, Boston, MA 02215 ([email protected]).

Contribuciones: Dr Weuve tuvo acceso total a todos los datos en el estudio y tuvo responsabilidad en la integridad de los datos y la confiabilidad del análisis de los datos Concepto y diseño del estudio: Weuve, Manson, Grodstein. Adquisición de los datos : Manson, Grodstein.

Revisión crítica del manuscrito por su importante contenido intelectual: Weuve, Kang, Manson, Breteler, Ware, Grodstein. Análisis estadístico: Weuve, Kang, Ware, Grodstein Obtención de fondos: Ware, Grodstein. Apoyo administrativo, técnico y material: Manson.

Supervisión del estudio: Manson, Grodstein Fondos/ financiación: Este trabajo fue financiado por grants AG15424 and CA87969 from the National Institutes of Health. Dr Weuve fue finaciado parcialmente por National Institute on Aging training grant AG000158. Papel del Financiero: La agencia que dio los fondos no participo en el diseño del estudio, en el análisis ni en la interpretación de los datos ni en la preparación del manuscrito.

Reconocimientos: Agradecimientos a los participantes, directores e investigadores del Nurses‘Health Study por su continua dedicación a este trabajo.

Afiliación de los autores: Departments of Epidemiology (Drs Weuve, Manson, and Grodstein) and Biostatistics (Dr Ware), Harvard School of Public Health, and Channing Laboratory (Drs Kang, Manson, and Grodstein) and Division of Preventive Medicine (Dr Manson), Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass; and Department of Epidemiology and Biostatistics, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands (Dr Breteler). Dr Weuve is now with the Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, Mass.

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