Consenso Colombiano de Terapia de Suplencia Hormonal en la Osteoporosis

Contribuciones Originales

William Onatra*

* MD. Ginecólogo-Endocrinólogo. Profesor Universidad Nacional de Colombia. Docente de Ginecología y Obstetricia. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales. Bogotá.

Resumen

La progesterona natural y sus derivados sintéticos son sustancias de gran importancia en los procesos reproductivos, por lo cual se incluyen en tratamientos hormonales tales como la anticoncepción y durante la menopausia. Los diversos compuestos progestacionales, según su estructura química y la de sus predecesores, tienen diversos efectos sobre tejidos como la mama y el endometrio, por ejemplo. La potencia progestacional de cada compuesto varía, según su estructura química y puede ser medida por diversos métodos de evaluación, tales como la prueba de Kaufmann y la de Clauberg. Los progestágenos ejercen funciones diversas, generales y específicas sobre los diversos órganos y sistemas. Existen diversas presentaciones de los progestágenos y su administración puede ser por diversas vías (oral, transdérmica, intramuscular, transvaginal e intrauterina). Diversos estudios (CHART, PEPI, HOPE, WHI) han demostrado el efecto benéfico de la terapia de suplencia hormonal sobre la masa ósea administrada en dosis convencionales, efecto que no se ha demostrado aún con dosis bajas de THS.

Palabras clave: Progestágenos, THS, densidad de masa ósea, dosis bajas de THS.

Abstract

Natural and synthetic progesterone are substances with important influence on reproductive processes. They are of very common using alone or combined with estrogens as birth control and for relief of menopausal symptoms. Progestagenic compounds produce diverse effects on reproductive tissues as mammary gland and endometrium, depending on their chemical structure. Progestagenic potency also varies according to the chemical structure, which can be determined by different test like Kaufmann´s and Clauberg´s test. Progestagens may also have general and specific effects on different organs and systems. They are available in different presentations as oral, transdermal, intravaginal or intrauterine route. Recent studies (CHART, PEPI, HOPE, WHI), have demostrated a positive effect of HRT on bone mass when used at conventional doses, and effect which has not been so far observed with lowdose HRT regimes.

Key words: Progestagens, HRT, bone-mass density, low-dose HRT.

Presentación

Marzo 13 del 2003 durante el V Congreso Colombiano de Menopausia en Bogotá.
Mayo 28 del 2003 durante el Congreso Colombiano de Osteoporosis en Cartagena.
Tema: Diferencias entre los diversos progestágenos y sus vías de administración.
Coordinadores: William Onatra*, Israel Díaz**, Álvaro Monterrosa***, Ernesto Moscoso****.

* MD. Ginecólogo-Endocrinólogo. Profesor Universidad Nacional de Colombia. Docente de Ginecología y Obstetricia. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales. Bogotá.

** MD. Ginecología-Obstetricia. Unidad de Menopausia y Osteoporosis. Profesor Universidad San Martina área de Ginecología y Obstetricia. Miembro del Comité de Ética Universidad del Norte. Barranquilla.

*** MD. Ginecología y Obstetricia. Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Presidente de la Asociación Colombiana de Menopausia. Miembro de la Academia de Medicina de Cartagena.

**** MD. Endocrinólogo. Hospital San José, Clínica Reina Sofía. Bogotá.

I. Definición de Progestágeno

Esteroide activo capaz de inducir efectos progestacionales en útero de ratas inmaduras y/o ovariectomizadas, previamente sensibilizadas con estrógenos.
La progesterona se ha aislado de tejido ovárico, placentario, testicular y suprarrenal. Sus receptores se han encontrado en cerebro, músculo, glándula mamaria, hueso, tejido adiposo, riñón, aparato respiratorio y digestivo.

II. Aspectos Históricos

Tabla 1. Aspectos históricos.

Aspectos históricos

III. Farmacocinética de los Progestágenos

Composición química. La progesterona es la principal hormona del cuerpo lúteo. Es un derivado del grupo pregnano, sustancia de 21 carbonos y de la delta 5 pregnenolona.
Metabolismo. La progesterona se forma a partir del colesterol y por diferentes pasos enzimáticos forma testosterona (T) y estradiol (E2) en el tejido ovárico y la suprarrenal1. Fig. 1.

Biosíntesis de la progesterona

Figura 1. Biosíntesis de la progesterona.

Mecanismo de acción. El mecanismo de acción es similar al de todos los esteroides a nivel celular. Para transporte por vía sanguínea se une a una globulina transportadora (SHBG) en receptores específicos de la célula blanco (se han descrito 2 tipos de receptores: alfa y beta) y se acopla al receptor desencadenando un estímulo en el mecanismo de cascada de la fosforilación formando un complejo Hormona-Receptor (HR). Este HR activa los receptores nucleares de la adenilciclasa nuclear, produciendo una defosforilación y traslocación a nivel nuclear, modificando las proteínas del ADN con activación de la ARN polimerasa lo cual inicia el fenómeno de transcripción. El ADN activado por metilación desencadena la orden para que el ARN mensajero viaje hacia los ribosomas y produzca la respuesta deseada3.

Mediciones. La medición de la progesterona se hace en la actualidad indirectamente con la citología vaginal, biopsia de endometrio, (secretor), metabolitos en orina y en plasma por radioinmunoanálisis, véase la tabla 2.

Tabla 2. Medición de progesterona por radioinmunoanálisis.

Medición de progesterona por radioinmunoanálisis.

IV. Clasificación

De acuerdo con el último Consenso de la Asociación Norteamericana de Menopausia, los progestágenos4,6 se clasifican como lo muestra la tabla 3.

Gestágenos

Tabla 3. Clasificación de los progestágenos.

A. Estructuralmente relacionados con la progesterona.

Estructuralmente relacionados con la progesterona

B. Estructuralmente relacionados con la testosterona.

Estructuralmente relacionados con la testosterona

V. Potencia de los Progestágenos

Para conocer la potencia de una sustancia se hace necesario medir la actividad biológica específica comparada con un estándar. Existen 27 diferentes medidas para conocer los efectos de los progestágenos, pero sólo hay 3 evaluaciones aceptadas: a) ensayos de unión in vitro a un receptor b) los bioensayos y c) los test clínicos5.

a) En la primera de estas evaluaciones la afinidad a un receptor, el receptor de progesterona, está determinada por la concentración del esteroide, el cual corresponde al 50% de la inhibición de la unión (IC50) del progestágeno marcado o tritiado, al receptor. La progesterona se ha catalogado como el prototipo en consideración. La evaluación se hace en endometrio humano y miometrio en mujeres que se sometieron a histerectomía. (Tabla 4).

Tabla 4. Porcentaje de afinidad del receptor de progesterona por el tejido uterino humano.

Porcentaje de afinidad del receptor de progesterona por el tejido uterino humano

b) El mejor bioensayo es de Clauberg, en el cual la progesterona es administrada a conejas inmaduras e impregnada de estrógenos. La dosis de progesterona, necesaria para completar la transformación del endometrio, determina la potencia del progestágeno (test de Kaufman). Al resumir los estudios experimentales en humanos como el porcentaje de unión al receptor, demora de la menstruación, bioensayo en animales, test de Clauberg y mantenimiento del embarazo5 (tabla 5) podemos concluir que: el acetato de medroxiprogesterona (MPA) y el megestrol han mostrado ser más potentes, seguidos de levonorgestrel, noretisterona (NETA) y etinodiol. Los nuevos progestágenos, como el gestodeno y el desogestrel parecen ser 5 a 10 veces más potentes que la noretisterona. Un problema con estas determinaciones es la pobre estandarización y que los hallazgos en animales no se pueden extrapolar a los humanos.

Tabla 5. Actividad comparativa de varios progestágenos en diferentes ensayos experimentales.

Actividad comparativa de varios progestágenos en diferentes ensayos experimentales
B. Estructuralmente relacionados con la testosterona.

Gestágenos

A. Estructuralmente relacionados con la progesterona.

c) Las pruebas clínicas más utilizadas son la determinación de la dosis mínima para inhibir la ovulación (test de Kaufman) y la demora en la menstruación (test de Greenblatt). Tabla 6.

Tabla 6. Dosis mínima de inhibición de la ovulación de varios progestágenos en mujeres y transformación endometrial de acuerdo al test de Kaufmann.

Dosis mínima de inhibición de la ovulación de varios progestágenos en mujeres y transformación endometrial de acuerdo al test de Kaufmann.

En el test de Greenblatt el progestágeno se administra por 7 días después de la ovulación, por 3 semanas. El sangrado ocurre 2 a 3 días después de terminar el progestágeno. La dosis (D50), requerida en el 50% de los casos muestra que es de 4 mg para la NETA y norgestrel y de 22 mg para la MPA. Con la adición de un estrógeno la ED50 disminuye 30 veces con norgestrel a 0.125 mg, pero sólo 5 veces con NETA a 0.9 mg. En general, los C21 son pobres inhibidores comparados con los C19.

d) Potencial androgénico. Otra forma de evaluar los progestágenos ha sido medir su potencial androgénico, por el test de unión al receptor de andrógenos y un bioensayo de respuesta de crecimiento ventral en la próstata de ratas jóvenes castradas, con diferentes progestágenos2 (tabla 7). Estos datos demuestran que la testosterona tiene la actividad más potente y que el levonorgestrel es dos veces más potente que el norgestrel y 10 a 15 veces más que la noretindrona y el etinodiol. El noretinodrel, MPA, clormadinona megestrol y la progesterona, muestran una pobre actividad androgénica

Tabla 7. Actividad de diferentes progestágenos sobre la unión al receptor y crecimiento prostático.

Actividad de diferentes progestágenos sobre la unión al receptor y crecimiento prostático

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