Anti-Inflamatorios, a la defensiva

Del editor. Hace más de cuatro décadas, cuando finalizábamos los estudios de medicina, empezaban a despegar unos compuestos que se suponían o más potentes o más seguros que la aspirina, en su efecto analgésico, anti-inflamatorio y antipirético. Dichas moléculas empezaron a denominarse grupalmente como anti-inflamatorios no esteroides (AINE), para diferenciarlos de los potentes corticoides. El primero que apareció, la fenilbutazona, sólo podía aplicarse intramuscularmente; el segundo, la oxifenbutazona, no resultó muy eficaz. A mediados de los sesenta apareció la indometacina, molécula que se convirtió en el gold standard de los AINE. Sólo unos pocos años antes, reinaban la aspirina (y sus variantes con fenacetina y cafeína, como el publicitado Mejoral) y otro eficaz analgésico y antipirético, con muy buena tolerancia gástrica, que era la dipirona (oral y parenteral). Infortunadamente se presentaron unos casos de agranulocitosis, y el también recordado Conmel salió del mercado. Fue sustituido por un medicamento del siglo XIX, el paracetamol o acetaminofén, (el Tylenol de los Estados Unidos) que se consume en el mundo por toneladas.

Eran bienvenidos entonces nuevos analgésicos no opiáceos como los AINE. Después de la indometacina vino el sulindac, luego el ibuprofeno y el diclofenaco, de extraordinario éxito. Debido al problema eterno de las hemorragias digestivas, muy peligrosas en algunos casos, la industria se dedicó de lleno a la investigación en este campo, y a principios de los setenta ya se anunciaban unas veintitantas nuevas moléculas, cada una reclamando una mejor tolerancia gastrointestinal que sus predecesoras.

La investigación de los procesos inflamatorios (infecciosos, traumáticos, auto inmunes) llevó al conocimiento de los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), derivados del ácido araquidónico (uno de los ácidos grasos poliinsaturados, junto con el EPA, provenientes de fosfolípidos, de abundante presencia en las membranas celulares). En la cascada del ácido araquidónico intervienen unas enzimas denominadas PG sintetasas -con actividad de ciclooxigenasa- que dan lugar a prostaglandinas y tromboxanos por un lado, y a leucotrienos e hidroxiácidos por otros. Los AINE no selectivos (o poco selectivos) bloqueaban la COX-2 que genera prostaglandinas proinflamatorias, pero también la COX-1, que produce prostaglandinas gastroprotectoras como la PGE1 (comercialmente Cytotec), induciendo los temidos efectos gastrointestinales. Este evento colateral se logró neutralizar notablemente con el desarrollo de los inhibidores selectivos de COX2, como el rofecoxif, celecoxib y valdecoxib. Pero se favorecía también el predominio del tromboxano A2 sobre la prostaciclina (PGI2), aumentando la tendencia a la morbimortalidad cardiovascular y renal.

Dos metanálisis recientemente publicados en la revista JAMA –acompañados de un enérgico editorial- confirman la toxicidad cardiovascular y renal del rofecoxib, aún en las dosis iniciales y las más bajas; niegan el efecto cardio-protector del naproxeno, ahora considerado neutro para el corazón y vasos sanguíneos; no cuestionan al celecoxib, siempre y cuando se usen en las dosis recomendadas (y no más allá) de 200 mg diarios; el valdecoxib continúa siendo cuestionado, especialmente porque su gran efectividad en casos agudos se observa especialmente con las dosis más altas; no hay suficientes estudios para afirmar de manera enfática lo mismo del meloxicam (el otro inhibidor selectivo de la COX-2 que queda), pero el editorial de Green lo condena, por la evidencia que hasta ahora hay y por el mecanismo de acción. Este profesor siempre ha sostenido dicha tesis.

El problema es que AINEs usados por varias décadas (como el diclofenaco, e incluso el ibuprofeno y además la indometacina) también entran en la colada. No son ellos inhibidores selectivos sino que actúan sobre ambas formas de ciclooxigenasa. Los organismos de control (tipo FDA, y en Colombia, el INVIMA), tendrán que pronunciarse sobre estas evidencias, y extremar los avisos de precaución, si no es que habrá que retirar algunas de estas muy consumidas moléculas. ¿Qué hacer? Formular el neutro naproxeno asociado con un inhibidor de la bomba de protones (porque la prostaglandina E1 resulta muy onerosa). La industria que comercializa productos clásicos se defiende, aduce su permanencia por décadas en el mercado, la disponibilidad de otros estudios clínicos que certifican su seguridad. En fin, piden poner la problemática en perspectiva.

En una revisión sistemática Cochrane que incluyó cinco estudios clínicos aleatorizados que comparan el paracetamol con AINE, el acetaminofén fue menos efectivo en cuanto a reducción del dolor y no hubo diferencias en cuanto a mejoría del estado funcional. No se encontraron diferencias en seguridad, sin embargo los pacientes que tomaban AINE tenían una mayor tasa de abandono por efectos adversos gastrointestinales. Hay que recordar que el acetaminofén, particularmente en dosis superiores a dos gramos diarios, presenta toxicidad hepática. Debido a la amplísima formulación de todos estos medicamentos, la comunidad médica espera con interés el pronunciamiento de las grandes asociaciones médicas y de los científicos en general. No sea que muchos colegas se dediquen a sobre-prescribir los más peligrosos corticosteroides (usados más en la artritis reumatoidea que en la artrosis) o que queden los enfermos sometidos a dolores intolerables o a hemorragias digestivas fatales. La glucosamina sulfato y/o asociada con el condroitín, continúa siendo una opción, al igual que medidas no farmacológicas como bajar de peso, actividad física tipo ejercicios aeróbicos, tracción de la patela y hasta la acupuntura, también pueden utilizarse. Pero los médicos nos hemos acostumbrado a formular las pastillitas.

Alfredo F. Jácome, MD Editor, Tensiómetro Virtual

Zhang J et al. Adverse Effects of Cyclooxygenase 2 Inhibitors on Renal and Arrhythmia Events, Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2006;(296).
McGettigan P, Henry D. Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase
A Systematic Review of the Observational Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296.
Graham DJ. COX-2 Inhibitors, Other NSAIDs, and Cardiovascular Risk. The Seduction of Common Sense. JAMA. 2006;296.
Towheed TE et Al. Acetaminofeno para la osteoartritis. La biblioteca Cochrane plus, 2006, nº 1.